AHA 2026　速報解説

2026.11.08

11月7日から米国イリノイ州シカゴのMcCormick Placeで第99回米国心臓協会学術集会(American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2026: AHA 2026)が開催されています。いつも自身の勉強のためRadcliffe Cardiologyの速報動画をAIによって解説してもらっています。今回はGemini 4.0 Argonを用いて解説してもらいました。

Lp(a)HORIZON: Does Lowering Lp(a) Reduce CV Risk?

1. はな子先生によるプレゼンテーション

はな子先生（研修医1年目）： 「皆さん、おはようございます！研修医1年目のはな子です。本日は、AHA 2026のLate-Breaking Clinical TrialでSteve Nissen先生から発表された注目の大規模臨床試験『Lp(a)HORIZON試験』について、背景、方法、結果、結果の解説に分けてプレゼンテーションさせていただきます。

【背景】

リポ蛋白(a)［以下、Lp(a)］は、近年非常に注目されている動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスク因子です。

遺伝的要因と有病率： ほぼ純粋に遺伝的に規定されており、食事や運動などの生活習慣改善、あるいはスタチンなどの従来の薬物療法では低下させることができません。世界中で約14億人が高値であると推計されています。
因果関係： メンデルランダム化解析や疫学データから、LDLコレステロールや喫煙と同様に、早発性ASCVDの因果的リスク因子（Causal risk factor）であると考えられてきました。例えば、Lp(a)値が約215 nmol/Lの人は、低値の人と比べて心筋梗塞のリスクが2倍になります。
新規治療薬の登場： これまで有効な治療手段がありませんでしたが、近年、核酸医薬（アンチセンス・オリゴヌクレオチド：ASO）であるPelacarsen（ペラカルセン）が開発されました。肝細胞内でLp(a)の主要構成成分のmRNAを分解することで、第2相試験では血中Lp(a)値を約80%低下させることが示され、今回の第3相試験（Lp(a)HORIZON）の実施に至りました。

【方法】

研究デザイン： ノバルティス社とクリーブランド・クリニック（C5 Research）が共同で実施した、7年間にわたるイベント駆動型・二重盲検ランダム化比較試験（第3相試験）です。
対象患者（8,500名）： 二次予防（既往のASCVDを有する）患者で、ベースラインのLp(a)値が70 mg/dL（約148 nmol/L）以上の患者が対象となりました。実際の登録患者のベースライン平均Lp(a)値は約236 nmol/Lと極めて高値でした。
徹底した背景治療（Run-in期間）： 試験開始前にガイドライン推奨の厳格なリスク管理が求められ、未達成の場合は30〜90日間のリスク因子調整期間が設けられました。その結果、ベースラインの平均LDL-Cは64〜65 mg/dL、平均収縮期血圧は125 mmHgと、過去の心血管アウトカム試験の中でも極めて良好にコントロールされた状態でスタートしました。
介入： Pelacarsen 80mg（月1回・自宅での皮下注射）群とプラセボ群に1対1でランダムに割り付けました。
評価項目：
- 主要評価項目： 4-point MACE（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、緊急冠血行再建術）。目標イベント数は993件で、55%および75%時点での中間解析を経て完遂されました。
- 副次評価項目： 3-point MACE、冠動脈疾患死を含む3-point MACE、および血中Lp(a)の変化率など。

【結果】

バイオマーカーへの効果： 12ヶ月時点で、Pelacarsen群ではLp(a)が78%低下し、同時に構成成分であるLDL-Cも13%低下しました。薬理学的には期待通りの強い低下作用を示しました。
主要および副次評価項目（心血管イベント）：
- 主要評価項目（4-point MACE）のハザード比（HR）は1.02とほぼ1.0（Unity）であり、信頼区間も狭く、カプランマイヤー曲線は両群でほぼ完全に重なっていました。
- 3-point MACEなどすべての事前規定された副次評価項目においても有意差は全く認められず、完全にニュートラル（無効）な結果でした。
安全性・忍容性：
- 有害事象による治験薬の投与中止率は、プラセボ群の7.5%に対し、Pelacarsen群では20%と高率でした。
- 注射部位反応に加え、30%以上の患者で「なんとなく体調が悪い」といった全身症状（Constitutional symptoms）が反復して出現しました。また、過敏症反応や約0.5%のアナフィラキシーも報告されました。

【結果の解説】

On-treatment解析およびサブグループ解析： 投与中止率が20%と高かったため、「薬を中止したせいで効果が出なかったのではないか」という仮説のもと、服薬継続中（および効果が残る中止後112日間）に限定したOn-treatment解析も行われましたが、HRはほぼ1.0で結果は変わりませんでした。また、Lp(a)が平均以上に低下した患者群を見ても効果はなく、有効性を示すサブグループは一つも見つかりませんでした。
考察と今後の展望：
- 今回のASO製剤（Pelacarsen）では、心血管イベント抑制効果は証明されず、忍容性の問題も浮き彫りになりました。
- しかし、これをもって「Lp(a)は治療標的として無効である」と結論づけるのは時期尚早とされています。現在、より強力（95%低下）で忍容性が高く（年2回投与で全身反応がない）、かつ一次予防患者を60%含む次世代のsiRNA製剤（Lepodisiranなど）の試験が進行中であり、それらの結果を待つ必要があります。
- また、本試験でイベントが抑制された背景には、LDL-C 65 mg/dL、血圧125 mmHgという「極めて厳格な標準治療」があった可能性が高く、実臨床においてもLp(a)を測定し、高リスク患者を見つけて既存の危険因子を徹底的に管理することの重要性が再確認されました。

以上で発表を終わります！」

2. 3名によるディスカッション

タケシ教授（循環器内科教授）： 「はな子先生、非常に明快で素晴らしいプレゼンテーションをありがとう。AHA 2026で最も注目された試験の一つと言っても過言ではない『Lp(a)HORIZON試験』だね。今回の議論では、1) 研究の背景、2) 研究結果の意義、3) 研究の限界、4) 今後の展開 の4つのポイントをしっかり掘り下げて、最終的に私たちの臨床にどう活かすか結論を出していこう。まずはな子先生、発表してみて率直にどんな疑問を持ったかな？」

テーマ1：研究の背景と結果のギャップ

はな子先生（研修医1年目）： 「はい、タケシ教授！私が一番ショックだったのは、1) 研究の背景とのギャップです。メンデルランダム化解析や疫学研究では、『Lp(a)が高い人は心筋梗塞が2倍になる、間違いなく原因物質（Causal risk factor）だ！』と言われていたのに、いざ薬でLp(a)を78%も下げてみたら、イベントが全く減らなかった（HR 1.02）というのはどうしてなのでしょうか？『原因』なら、下げれば良くなるはずですよね？」

サトシ先生（指導医・15年目）： 「はな子先生、とても核心を突いた良い質問だね。私たち循環器医にとっても、この『HR 1.02、カプランマイヤー曲線がピタリと重なる』という結果は本当に驚きだったよ。背景として理解しておくべきなのは、『生まれつき遺伝子によって一生涯Lp(a)が低いこと（メンデルランダム化解析）』と、『すでに動脈硬化が完成した人生の後半（二次予防）になってから薬で数年間だけLp(a)を下げること』は、必ずしもイコールではないという点なんだ。」

はな子先生： 「あ、なるほど！生まれつきずっと低い人と、60代や70代で心筋梗塞を起こした後に下げ始めるのとでは、血管の状態が全然違うということですね。」

サトシ先生： 「その通り。しかも、今回の患者さんたちはベースラインの平均Lp(a)が236 nmol/Lと非常に高かったけれど、同時に試験に入る前のRun-in期間で、LDLコレステロールが平均64〜65 mg/dL、収縮期血圧が125 mmHgという、これ以上ないほど完璧な標準治療（ガイドライン推奨治療）が行われていたんだ。これが次のポイントにも関わってくるね。」

テーマ2：研究結果の意義

タケシ教授： 「サトシ先生の言う通りだね。では、ネガティブ試験に終わったこの2) 研究結果の意義について、お二人はどう考えるかな？『薬が効かなかったから無意味な試験だった』で片付けてしまっていいだろうか？」

はな子先生： 「えっと……Pelacarsenというお薬自体は、効果がない上に副作用で20%の人がやめてしまったので、お薬としては厳しい結果だと思います。でも、先ほどサトシ先生がおっしゃった『標準治療を完璧にやっていた』という点にヒントがありますか？」

サトシ先生： 「まさにそこなんだよ、はな子先生。この試験の非常に大きな臨床的意義は、『たとえLp(a)が236 nmol/Lという超高リスクの二次予防患者であっても、LDL-Cを60 mg/dL台前半までしっかり下げ、血圧を125 mmHgにコントロールすれば、その上にLp(a)低下薬を上乗せしなくても十分な管理ができている可能性がある』と示したことなんだ。Nissen先生もインタビューの最後で強調していたけれど、『だからこそ実臨床でLp(a)を測る意義がある』んだよね。」

はな子先生： 「あっ、そういうことか！『Lp(a)を下げる薬がないなら測っても意味がない』ではなくて、『Lp(a)が高い人を見つけたら、スタチンやエゼチミブ、PCSK9阻害薬などを使ってLDL-Cや血圧を徹底的に下げよう！』というモチベーションになる、という意義があるんですね！」

タケシ教授： 「素晴らしい気づきだね、はな子先生。かつてHDLコレステロールを上げるCETP阻害薬の試験が次々と失敗したときも、私たちは多くのことを学んだ。サロゲートマーカー（代理評価項目）が78%改善しても、ハードエンドポイントが改善するとは限らない。だからこそ、こうして8,500人規模の厳格な第3相アウトカム試験をやり遂げたこと自体に、科学的に計り知れない意義があるんだよ。」

テーマ3：研究の限界

はな子先生： 「よく分かりました！では、3) 研究の限界についてはどう考えればよいでしょうか？私が気になったのは、Pelacarsen群で20%もの人が副作用（注射部位反応や、30%以上の人に出た原因不明の体調不良など）で薬を中止している点です。薬をやめてしまった人が多かったから効果が出なかった、という限界はないのでしょうか？」

サトシ先生： 「そこも重要なポイントだね。ただ、今回の研究チーム（C5 Research）はそこを予見して、事前に『On-treatment解析（服薬継続中および中止後112日間の効果持続期間のみの解析）』を計画していたんだ。その結果を見ても、HRはほぼ1.0で全く効果がなかった。また、Lp(a)が平均以上に大きく下がった人たちだけを取り出しても効果はなかった。つまり、『アドヒアランス不良（服薬中止）のせいで効果がマスクされた』というわけではなさそうだね。」

はな子先生： 「なるほど、統計学的にそこはしっかり潰されているんですね。では、他にどのような限界があるのでしょうか？」

サトシ先生： 「この試験の限界、というか『この試験だけでは分からないこと』は大きく3つあると思う。 1つ目は、対象が『二次予防（すでにASCVDを発症した患者）』に限定されていたこと。病変が進行しすぎた後では遅かった可能性がある。 2つ目は、Lp(a)の低下率が78%にとどまったこと。ベースラインが236 nmol/Lと極めて高い患者群では、78%下げてもまだ一定の残余リスクが残っていた可能性がある。 3つ目は、ASO（アンチセンス・オリゴヌクレオチド）という薬物クラス特有の全身性の副反応・炎症反応が、せっかくのLp(a)低下による血管保護効果を相殺してしまった可能性も完全には否定できない点だ。」

タケシ教授： 「サトシ先生、非常に的確な整理だね。特に3つ目のポイント、ASO製剤では30%以上の患者に『なんとなく調子が悪い（Constitutional symptoms）』という全身症状が出たり、0.5%にアナフィラキシーが出たりした。核酸医薬が引き起こす微妙な免疫・炎症反応がプラークの安定性に悪影響を与えた可能性や、そもそも『薬物の問題（Drug issue）』なのか『標的の問題（Target issue）』なのかを、この1つの試験だけで切り分けることはできない、というのが最大の限界だね。」

テーマ4：今後の展開

はな子先生： 「ありがとうございます！『標的（Lp(a)）が悪いのか、今回の薬（ASO）や対象患者の設定が悪かったのか、まだ分からない』ということですね。そうすると、最後の4) 今後の展開としては、どうなっていくのでしょうか？」

サトシ先生： 「まさに今、次世代の核酸医薬であるsiRNA（低分子干渉RNA）製剤の第3相試験が複数進行しているんだ。インタビューでNissen先生が紹介していたLepodisiran（レポジシラン）などがその代表だね。ASOであるPelacarsenと比べて、今後の試験には以下の3つの大きな違いがある。

より強力な低下作用： Lp(a)を78%ではなく、95%とほぼ完全に近く低下させる。
高い忍容性と利便性： 月1回ではなく年2回の皮下注射で済み、ASOで見られたような全身性の副反応や忍容性の問題がほとんどない。
一次予防への拡大： Lepodisiranの試験では、対象の60%が一次予防（まだイベントを起こしていない高リスク患者）なんだ。より早期に介入することでイベントを抑えられるかが検証される。」

はな子先生： 「年2回の注射で95%も下がって、しかも副作用がほとんどないんですか！さらに一次予防の患者さんが6割も入っているなら、今回のLp(a)HORIZON試験の限界をすべてクリアして検証できそうですね！」

タケシ教授： 「その通りだよ。循環器領域では過去にも、あるクラスの最初の薬（First-in-class）が失敗したけれど、より洗練された次世代の薬で劇的な効果が証明されたという歴史がある。だから、現在進行中のsiRNA製剤の治験に参加している患者さんや医師たちが、今回の結果を見て途中で治験をやめてしまわないこと（試験を最後まで完遂させること）が極めて重要なんだ。

さて、3人の議論を通じて、4つの論点がすっかりクリアになり、目指すべき結論に到達したようだね。最後に私からこれまでの議論をまとめよう。」

3. タケシ教授による議論の総括（まとめ）

タケシ教授： 「本日の『Lp(a)HORIZON試験』に関する私たちの議論を、4つのポイントで総括します。

研究の背景： Lp(a)は遺伝的に規定されるASCVDの独立した因果的リスク因子であり、世界中で約14億人が高値を示すにもかかわらず、これまで有効な低下療法が存在しませんでした。本試験は、ASO製剤Pelacarsenを用いて『Lp(a)を薬理学的に低下させることで心血管イベントを抑制できるか』を検証した歴史的な第3相試験でした。
研究結果の意義： PelacarsenはLp(a)を78%低下させたものの、主要評価項目である4-point MACEのハザード比は1.02と完全にニュートラルであり、イベント抑制効果は示されませんでした。しかし、ベースラインのLDL-Cを64〜65 mg/dL、収縮期血圧を125 mmHgに保つという『極めて厳格なガイドライン推奨の標準治療』を行えば、Lp(a)超高値の二次予防患者であってもイベントを低く抑え込める可能性を示した点に、非常に大きな臨床的意義があります。
研究の限界： Pelacarsen群では20%が有害事象で服薬を中止し、30%以上に全身症状が出現するなどASO特有の忍容性の問題がありました。On-treatment解析でも無効であったため服薬中止だけが原因ではありませんが、①対象が二次予防のみであったこと、②低下率が78%にとどまったこと、③ASO特有の全身反応が悪影響を及ぼした可能性など、本試験だけでは『Lp(a)という標的自体が無効なのか、薬剤・対象設定の問題なのか』を断定できない限界があります。
今後の展開と明日からの臨床への結論： 今後は、Lp(a)を95%低下させ、年2回投与で忍容性にも優れ、かつ一次予防患者を60%含む次世代siRNA製剤（Lepodisiranなど）の試験結果が待たれます。それまでの間、私たち実臨床医が取るべきアクションは明確です。『高リスク患者において積極的にLp(a)を測定し、高値であれば、現在私たちが持つ武器（スタチン等による徹底的なLDL-C低下や厳格な血圧管理など）を最大限に活用して包括的なリスク管理を行うこと』。これが現時点でのベストプラクティスです。

はな子先生、サトシ先生、今日は非常に有意義なディスカッションをありがとう！」

ZEUS: Ziltivekimab and Cardiovascular Outcomes

第1部：はな子先生によるプレゼンテーション

はな子（研修医1年目）： 皆様、おはようございます。研修医1年目のはな子です。本日は、AHA（米国心臓協会）学術集会のLate-Breaking Clinical Trialとして発表された「ZEUS試験（Ziltivekimab and Cardiovascular Outcomes）」について、筆頭研究者であるPaul Ridker先生のインタビュー動画をもとにプレゼンテーションさせていただきます。背景、方法、結果、結果の解説の4つのパートに分けてご報告いたします。

1. 背景

動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の発症と進展において、脂質異常症と並び「炎症」が因果関係を持つ重要なドライバーであることは、過去20年間の生物学的・遺伝学的・実験的エビデンスから確立されています。これまでにも、NLRP3からIL-1β、IL-6、そしてCRPへと至る炎症カスケードの中間に位置する「IL-1β」を標的としたCANTOS試験や、慢性安定狭心症・安定冠動脈疾患患者を対象とした2つのコルヒチン試験（LoDoCo2試験、COLCOT試験）の計3つの大規模臨床試験で、抗炎症療法による心血管イベント抑制効果が実証されてきました（※急性期を対象としたCLEAR SYNERGY試験は異なる結果でしたが、安定冠動脈疾患では一貫して有効性が示されています）。

しかし、実臨床で広く使われているコルヒチンには「慢性腎臓病（CKD）患者には原則禁忌（使用困難）である」という大きなアンメットニーズが存在します。そこで、重度の動脈硬化を有し、CKDを合併し、かつ高感度CRP（hsCRP）高値という「残余炎症リスク（residual inflammatory risk）」を抱える患者に対して、どの抗炎症薬を使うべきかが課題となりました。試験が計画された7年前当時は、IL-1βより上流のNLRP3阻害薬はまだ利用できなかったため、下流である「IL-6」を標的とするアプローチが選択されました。

2. 方法

試験デザイン： 国際共同大規模ランダム化比較試験（RCT）
対象患者： 重度の動脈硬化性疾患、中等度〜重度の慢性腎臓病（CKD）、および残余炎症リスク（高hsCRP値）を有する極めてハイリスクな患者 6,400名。
- 患者背景の特徴： 約3分の2が糖尿病を合併、40%が重度の心不全を有していました。全例が有意なCKDを有しており、eGFRの中央値は40 mL/min/1.73m²、半数の患者はeGFR 20〜30台という非常に重篤な集団でした。
介入： ヒト型モノクローナル抗体であり、IL-6リガンドを直接標的とする「ジルチベキマブ（Ziltivekimab）」投与群とプラセボ群を比較しました。

3. 結果

バイオマーカーへの効果： ベースラインのCRP値およびIL-6値は心血管イベント発生率を強く予測しており、ジルチベキマブはhsCRPおよびIL-6を極めて効果的に低下させました。また、興味深い生物学的機序によりLp(a)も低下させました。
有効性（主要評価項目および副次評価項目）： 予想に反し、3ポイントMACE、4ポイントMACE、および全死亡のいずれにおいても統計学的な有意差は認められず、完全に「Neutral（中立・有効性なし）」という結果でした。なお、本試験における全死亡率は、CKD以外の登録基準が同一であったCANTOS試験と比較して「2倍」という極めて高いイベント発生率でした。
安全性： 重篤な有害事象（SAE）全体の発現率は両群間で同等でした。抗炎症薬として予想される通り、感染症のわずかな増加（実薬群約20% vs プラセボ群約17%）が見られました。致死的感染症の絶対数はわずかに多かったものの統計学的有意差はなく、懸念されていた日和見感染症の増加も認められませんでした。

4. 結果の解説

バイオマーカー（hsCRPやIL-6）を強力に低下させたにもかかわらず、臨床アウトカムの改善には結びつきませんでした。この結果についてRidker先生は、「炎症仮説そのものが否定されたわけではない」と強調しています。有効性が示されなかった最大の要因として、対象患者が「あまりにも重症すぎた（too sick / the horse was out of the barn：手遅れの状態だった）」可能性が挙げられています。CKD、心不全、糖尿病が高度に重複するCKM（心腎代謝）症候群の末期に近い集団では、過去の線維化改善薬の試験が失敗したのと同様に、炎症を抑えるだけではイベントを防ぎきれなかったと考えられます。

今後の展望として、よりリスクの低い集団を対象に進行中の別のIL-6阻害薬の試験（ARTEMIS試験）の結果が待たれるほか、7年前には不可能だった炎症カスケードの「上流」にあるNLRP3阻害薬（IL-1βとIL-18の両方を阻害でき、かつ安価な経口低分子化合物として開発可能）への展開が期待されています。

以上が発表となります。ご清聴ありがとうございました。

第2部：3名による臨床ディスカッション

登場人物：

はな子先生： 研修医1年目。素直な疑問を投げかける。
サトシ先生： 卒後15年目の指導医。はな子先生の疑問に丁寧に答える。
タケシ教授： 循環器内科教授。議論を俯瞰し、助言とまとめを行うモデレーター。

テーマ1：研究の背景について

タケシ教授： はな子先生、非常に明快で素晴らしいプレゼンテーションでした。動画の要点を正確に捉えていましたね。それでは、この「ZEUS試験」について3人で深く議論していきたいと思います。まずは「1）研究の背景」から始めましょう。はな子先生、発表を準備する中で、試験の背景について何か疑問に思ったことはありますか？

はな子先生： ありがとうございます！背景を調べていて素直に疑問に思ったのですが、すでにCANTOS試験（IL-1β阻害薬カナキヌマブ）やコルヒチンの試験で「抗炎症療法が動脈硬化に効く」と分かっていたのに、なぜわざわざ「IL-6」をターゲットにして、しかも「CKD患者さん」に絞った試験を組んだのでしょうか？また、動画の中でクリア・シナジー（CLEAR SYNERGY）試験の話もちらっと出てきましたが、なぜ慢性期の患者さんがメインターゲットになるのかも少し難しく感じました。

サトシ先生： いい着眼点だね、はな子先生。まず「なぜCKD患者さんなのか」という点だけど、これは僕たちが普段の外来や病棟で直面している大きなジレンマなんだ。コルヒチンは安価で経口投与できる素晴らしい薬だけれど、腎排泄される割合が高く、CKDの患者さんに使うと血中濃度が上がって骨髄抑制や横紋筋融解症などの重篤な副作用が出やすいため、原則として使えない（禁忌）んだよね。でも実際には、腎機能が悪い患者さんほど血管の石灰化や慢性炎症が強くて、心筋梗塞や脳卒中を頻繁に起こす。「一番炎症を抑えてあげたいハイリスクなCKD患者さんに、使える抗炎症薬がない」という現場の切実なニーズが、このZEUS試験の出発点なんだよ。

はな子先生： なるほど！腎臓が悪い患者さんほど血管イベントが多いのに、コルヒチンが使えないから新しい薬が必要だったんですね。では、なぜIL-1βではなく下流のIL-6を狙ったのでしょうか？

サトシ先生： 炎症のシグナル伝達経路（カスケード）を思い浮かべてみて。NLRP3インフラマソームが活性化すると、まずIL-1βやIL-18が作られ、それが刺激となって肝臓や血管壁で「IL-6」が産生され、最終的に肝臓でCRPが作られる。遺伝学的な研究（メンデルランダム化解析など）でも、IL-6シグナルそのものが動脈硬化の直接的な原因になっていることが強く示唆されていたんだ。試験がデザインされた7年前は、一番上流のNLRP3を叩く経口薬がまだ開発段階で使えなかった。だからこそ、CANTOS試験で有効性が証明されたIL-1βのすぐ下流にあり、CRP産生の直接の引き金になっている「IL-6リガンド」をモノクローナル抗体（ジルチベキマブ）でピンポイントに抑えれば、CKD患者さんでも安全かつ強力にイベントを減らせるはずだ、と考えたわけだね。

タケシ教授： サトシ先生の解説通りですね。少し補足すると、はな子先生が気にしていた「なぜ安定冠動脈疾患（慢性期）なのか」という点も重要です。心筋梗塞の超急性期（CLEAR SYNERGY試験などのセッティング）では、壊死した心筋の修復反応としてもある程度の炎症が必要であり、急性期の激しい炎症嵐の中で一律に免疫を抑えても一筋縄ではいきません。一方で、慢性期のくすぶるような微小炎症（smoldering inflammation）こそがプラークを不安定化させる元凶であり、CANTOS、LoDoCo2、COLCOTの3試験すべてが「慢性安定疾患」でポジティブだったという揺るぎない背景があったのです。

テーマ2：研究結果の意義について

タケシ教授： では次に、「2）研究結果の意義」に移りましょう。これだけ理論武装して臨んだZEUS試験ですが、結果は残念ながら「完全なNeutral（有意差なし）」でした。はな子先生、この結果を見たとき、率直にどう感じましたか？

はな子先生： 正直に言うと、「えっ、CRPもIL-6もすごく綺麗に下がったのに、どうして心筋梗塞や死亡が減らないの！？」とショックを受けました。しかも、動画の中で「Lp(a)まで下がった」と言っていましたよね。炎症マーカーも下がって、悪玉のLp(a)も下がったのにイベントが減らないということは、「やっぱり動脈硬化に炎症は関係なかった」ということになってしまうのでしょうか……？

サトシ先生： はな子先生がそう思うのも無理はないよ。僕も速報を聞いたときは驚いたからね。でも、この試験結果の最大の意義は、「炎症仮説が否定されたこと」ではなく、「いかに因果関係のあるバイオマーカー（サロゲートエンドポイント）を劇的に改善させたとしても、それがそのまま臨床イベントの抑制に直結するとは限らない」という臨床医学の厳しくも重要な真理を、改めてランダム化比較試験（RCT）で突きつけた点にあるんだ。

はな子先生： サロゲートエンドポイントが改善しても、臨床アウトカムが改善するとは限らない、ですか……。でも、ベースラインのCRPやIL-6が高い人ほどイベントが多かった（予測因子にはなっていた）んですよね？

サトシ先生： そう、そこがすごく面白いところなんだ。この試験でも、CRPやIL-6が高い人ほどイベントを起こしやすいことは完全に証明されている。そして薬は間違いなく効いていて、CRPもIL-6も劇的に下げた。さらには、IL-6は肝臓でのアポリポタンパク質(a)遺伝子の発現を促す性質があるから、IL-6を抑えることで副次的にLp(a)まで下がったんだ。それなのにMACE（主要心血管イベント）が減らなかった。これにはポジティブな発見もあって、ひとつは「安全性」だ。eGFRが20〜30台という重症CKD患者さんに強力な抗IL-6抗体を長期間投与しても、重篤な有害事象や日和見感染症は増えなかった。感染症全体は17%対20%とわずかに増えたけれど、安全性プロファイルが想像以上に良好だったことを確認できたのは、今後の創薬において非常に大きな意義があるんだよ。

タケシ教授： その通りです。もう一つ、今回のAHA全体の文脈として非常に意義深いのは、Ridker先生がインタビューの中で「Lp(a)の試験との対比」に言及していた点です。サロゲートマーカー（CRPやLp(a)）を標的とする治療が本当にアウトカムを変えるのかという問いに対し、炎症領域にはすでに3つのポジティブ試験があるからこそ、「なぜ今回のZEUS試験では効かなかったのか？」を冷静に掘り下げることができます。ネガティブ（Neutral）試験から何を学ぶかこそが、科学の進歩には不可欠なのです。

テーマ3：研究の限界について

タケシ教授： そうなると当然、次の「3）研究の限界（なぜ有効性が示されなかったのか）」という議論になりますね。はな子先生、Ridker先生は動画の中で「The horse was out of the barn（馬はすでに納屋から逃げ出していた＝手遅れだった）」という英語の慣用句を使っていましたが、これについてどう考えますか？

はな子先生： はい！患者さんが「too sick（重症すぎた）」とおっしゃっていましたよね。具体的には、どれくらい重症だったことがこの試験の限界（問題点）になってしまったのでしょうか？ハイリスクな患者さんを集めた方が、イベントがたくさん起きて薬の効果が証明しやすい、と習った気がするのですが……。

サトシ先生： するどい質問だね！確かに治験デザインのセオリーでは、イベント発生率が高いハイリスク群を集めた方が、少ない症例数・短い期間で有意差が出やすい。でも、それには「その薬が標的とするメカニズム（今回なら動脈硬化プラークの炎症）によってイベントが起きている」という大前提が必要なんだ。今回のZEUS試験の患者背景をもう一度見てみよう。

全員が中等度〜重度のCKD（eGFR中央値40、半数は20〜30台）
3分の2（約66%）が糖尿病
40%が重度の心不全を合併

この結果、何が起きたかというと、全死亡率がCANTOS試験（CKD以外の基準は同じ）の「2倍」に跳ね上がったんだ。

はな子先生： 死亡率が2倍ですか！それはすごい差ですね……。あっ、もしかして、心不全や腎不全が進行しすぎていて、プラークが破綻して心筋梗塞になる前に、別の原因で亡くなったりイベントを起こしたりしていた、ということですか？

サトシ先生： 大正解！まさにそこなんだよ。最近AHAが提唱している「CKM（Cardiovascular-Kidney-Metabolic：心腎代謝）症候群」の典型例で、しかもステージがかなり進んだ状態だ。eGFRが20〜30台で重度心不全や糖尿病があると、血管の高度な石灰化、尿毒症性心筋症、心筋の線維化、不整脈による突然死、あるいはポンプ失調による心不全死などがイベントの主役になってくる。 Ridker先生が「昔の線維化改善薬（fibrosis reversal）の試験と同じだ」と振り返っていたように、臓器障害や血管の構造的変化が不可逆的なレベル（point of no return）まで進んでしまった患者さんに、後からIL-6だけをブロックしても、もはやイベントの奔流を止めることはできなかった。つまり、「薬が効くフェーズを通り越した重症患者ばかりを組み入れてしまったこと（患者選択の限界）」が、最大の要因と考えられるんだ。

タケシ教授： サトシ先生の解説で核心が浮き彫りになりましたね。もう一つ、生物学的な限界として考えられるのは、「IL-6単独阻害で十分だったのか」という点です。IL-6は炎症カスケードの下流にあります。上流にあるIL-1βやIL-18といったサイトカインは残存しているため、重症CKM症候群のような複雑な病態では、下流のIL-6リガンドだけを抑えてもバイパス経路や他の悪化因子を制御しきれなかった可能性があります。つまり、「患者層の重症度（Too sick）」と「標的分子の位置づけ（Downstream）」の2つが、本研究の限界として議論されるべきポイントですね。

テーマ4：今後の展開について

タケシ教授： では最後に、「4）今後の展開」について議論し、私たちの結論を導き出しましょう。ZEUS試験がNeutralだった今、動脈硬化に対する抗炎症療法はどこへ向かうのでしょうか？はな子先生、プレゼンでまとめてくれた内容を踏まえて、今後どんな治療が期待できそうですか？

はな子先生： はい！動画の中でRidker先生は、決して諦めておらず、むしろ楽観的（optimistic）だとおっしゃっていました。具体的には2つの方向性があって、1つ目は現在進行中の「ARTEMIS試験」で、同じIL-6阻害薬をもっとリスクの低い（重症すぎない）患者さんで検証すること。 2つ目は、炎症カスケードの上流にある「NLRP3インフラマソーム阻害薬」の開発です！私が特にすごいなと思ったのは、モノクローナル抗体のような高価な注射薬ではなく、「経口の低分子化合物（飲み薬）」として作れるという点です。もしこれが実用化されたら、私たちの診療はどう変わるのでしょうか？

サトシ先生： はな子先生、重要なポイントをしっかり押さえているね。まず「ARTEMIS試験」は、データ安全性モニタリング委員会（DSMB）も「そのまま継続せよ」と判断している試験で、末期的なCKDや重症心不全ではない、より早期・低〜中リスクの患者群を対象としている。これでポジティブな結果が出れば、「やっぱりIL-6阻害自体は有効で、ZEUS試験は患者が重症すぎただけだ」と証明されることになる。そしてもう一つの「経口NLRP3阻害薬」は、ゲームチェンジャーになる可能性があるよ。上流のNLRP3を直接叩けば、CANTOS試験で有効性が証明された「IL-1β」だけでなく、動脈硬化に関与するもう一つの悪玉サイトカインである「IL-18」も同時にブロックできる。しかも抗体製剤と違って安価な内服薬（small molecule）として供給できるから、スタチンのように世界中の多くの患者さんに処方できるようになるかもしれないんだ。

はな子先生： 注射ではなく飲み薬で、しかもIL-1βとIL-18の両方を抑えられるなんて理想的ですね！でも、そういう新しいお薬が使えるようになるまでの「今（In the meantime）」、私たちは目の前の患者さんに何をすべきなのでしょうか？

サトシ先生： そこが一番大事な臨床的メッセージだね。Ridker先生も最後に強調していたけれど、僕たちの手元にはすでに「炎症を抑える確実な武器」がたくさんある。

腎機能が保たれている安定冠動脈疾患患者にはコルヒチン。
そしてすべての患者さんに対して、食事療法、運動療法、禁煙。
さらに、強力なスタチンや、心腎代謝保護作用を持ち抗炎症作用も発揮するGLP-1受容体作動薬などの標準治療の徹底だ。

これら既存の治療や生活習慣の改善はすべて、確実にhsCRPを下げ、炎症を抑えてくれる。新薬の登場を待つ間も、こうした包括的なリスク管理を徹底することが僕たち臨床医の使命なんだよ。

議論のまとめと結論

タケシ教授： 二人とも、素晴らしい議論をありがとうございました。はな子先生の素直で本質的な疑問と、サトシ先生の臨床に根ざした的確な解説によって、ZEUS試験の本質が完全にクリアになりましたね。議論が十分に収束しましたので、最後に私から本日の議論を4つのポイントで総括し、結論といたします。

研究の背景： 動脈硬化における炎症の因果関係は確立されており、安定冠動脈疾患に対する抗炎症療法（CANTOS、LoDoCo2、COLCOT）の有効性は証明されています。しかし、実臨床で用いられるコルヒチンはCKD患者に使用できないため、残余炎症リスクを有するCKD合併の重症動脈硬化患者に対する新たな治療選択肢として、IL-6リガンドを標的とするモノクローナル抗体「ジルチベキマブ」の有効性と安全性を検証するZEUS試験が実施されました。
研究結果の意義： ジルチベキマブはhsCRP、IL-6、さらにはLp(a)を有意に低下させ、重症CKD患者における安全性も概ね良好（重篤な有害事象や日和見感染症の増加なし）でした。しかし、3ポイント/4ポイントMACEや全死亡は完全にNeutralでした。この結果は炎症仮説を否定するものではなく、「因果関係のあるサロゲートマーカーを劇的に改善させても、対象患者の病態によっては臨床アウトカムの改善に直結しない」というRCTの厳然たる事実を示した点に大きな意義があります。
研究の限界： 有効性が示されなかった最大の要因は、対象患者が「重症すぎた（too sick / the horse was out of the barn）」ことにあります。eGFR中央値40（半数が20〜30台）、糖尿病3分の2、重症心不全40%という進行したCKM症候群の集団では、全死亡率がCANTOS試験の2倍に達しており、プラークの炎症抑制だけでは制御できない不可逆的な臓器障害・構造的変化がイベントを規定していたと考えられます。
今後の展開と実臨床への結論： 今後は、より早期・低リスクの患者群を対象に進行中のIL-6阻害薬の試験（ARTEMIS試験）の結果が待たれるとともに、カスケードの上流でIL-1βとIL-18の双方を阻害し、かつ安価な内服薬として期待される「経口NLRP3阻害薬」の開発へとパラダイムが進んでいきます。そして現在の実臨床においては、適応のある患者へのコルヒチン活用に加え、食事・運動・禁煙といった生活習慣の是正、スタチンやGLP-1受容体作動薬などの確立された標準治療を徹底し、包括的に残余炎症リスクを管理していくことが最も重要です。

はな子先生、サトシ先生、本日は非常に有意義なカンファレンスをありがとうございました。これでディスカッションを終了します。

OCEANIC-STROKE: Asundexian Outcomes by CV Risk

第1部：はな子先生によるプレゼンテーション

はな子（研修医1年目）： 皆様、おはようございます。研修医のはな子です。本日は、AHA 2026でマクマスター大学のMike Sharma先生より発表された、非心原性虚血性脳卒中患者を対象とした「OCEANIC-STROKE試験」のサブグループ解析、「フラミンガムリスクスコアに基づく心血管リスク層別のAsundexian（アスンデキシアン）の有効性と安全性」について発表いたします。

1. 背景

これまでのOCEANIC-STROKE試験の本解析において、経口活性化第XI因子（FXIa）阻害薬であるアスンデキシアンは、非心原性虚血性脳卒中患者において抗血小板療法に上乗せすることで、プラセボと比較して出血リスクを増加させることなく、虚血性脳卒中の再発予防に優れていることが示されました。一方で、臨床的には「血管リスクが高い患者ほど、虚血イベントのリスクだけでなく出血リスクも同時に高まる」ことが知られています。そのため、患者の基礎にある血管リスクの高さによって、アスンデキシアンの有効性や安全性がどのように変化するかを検証することが本研究の目的です。

2. 方法

本研究では、フラミンガムリスクスコア（FRS）を用いて患者の血管リスクを層別化しました。なお、スコアには2つのバージョンがありますが、今回はLDLやHDLなどの検査値を含まず、BMIを用いる「非検査室（non-laboratory）バージョン」を使用しています。 10年間の心血管イベント発症リスクに基づき、以下の3群に分類しました。

低リスク群：10年リスク 5〜10%
中リスク群：10年リスク 10〜20%
高リスク群：10年リスク 20%超

本試験は二次予防試験であるため、対象患者の大部分は高リスク群に該当し、低リスク群は比較的少数でした。高リスク群の患者背景としては、高齢、喫煙者、糖尿病合併例が多く、ランダム化時点で抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）を受けている割合が高い傾向にありました。また、脳卒中の病型としては大血管アテローム硬化症や小血管閉塞（ラクナ梗塞）が多く含まれていました。

3. 結果

有効性および安全性のいずれの評価項目においても、リスク層別（低・中・高リスク）とアスンデキシアンの治療効果との間に交互作用（interaction）は認められませんでした。

有効性：主要評価項目である虚血性脳卒中、ならびに3-point MACE（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）のいずれにおいても、低・中・高リスクのすべての群で一貫した抑制効果が確認されました。
安全性：ISTH基準の大出血、大出血＋臨床的に重要な非大出血、および頭蓋内出血のいずれにおいてもリスク層による交互作用はなく、リスクが高い群であってもアスンデキシアンによる出血リスクの増加は認められませんでした。

4. 結果の解説

OCEANIC-STROKE試験の大きな強みは、年齢、性別、地域、脳卒中の病型を問わず一貫した効果が示されているという「高い一般化可能性（Generalizability）」にあります。今回の解析結果は、その強みをさらに補強するものです。実臨床において、併存疾患が多く虚血リスクが高い患者さんほど出血リスクも高いため、抗血栓療法の強化には常にためらいが伴います。しかし、最もリスクが高い患者群においても出血を増やさずに優れた有効性が確認されたことで、アスンデキシアンは非心原性脳卒中の二次予防において非常に使いやすい薬剤であることが示されました。

以上で発表を終わります。

第2部：3名による臨床ディスカッション

タケシ教授（循環器教授・モデレーター）： はな子先生、非常に明快なプレゼンテーションをありがとう。非心原性脳卒中の二次予防におけるFXIa阻害薬、アスンデキシアンのリスク層別解析ですね。それではこの研究について、1) 研究の背景、2) 研究結果の意義、3) 研究の限界、4) 今後の展開 の4つの視点から議論を深めていきましょう。まずはな子先生、発表を準備する中でどんな疑問を持ちましたか？

1) 研究の背景について

はな子（研修医1年目）： ありがとうございます。まず研究の背景について素朴な疑問があるのですが、これまで非心原性脳梗塞の再発予防といえば、アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬が基本でしたよね。過去にリバーロキサバンやダビガトランなどの従来のDOAC（直接経口抗凝固薬）を非心原性脳梗塞やESUS（塞栓源不明の脳塞栓症）に使った試験では、出血が増えてしまってうまくいかなかったと勉強しました。なぜこの「第XI因子（FXIa）阻害薬」だと、抗血小板薬に上乗せしても出血が増えないのでしょうか？また、なぜあえてフラミンガムリスクスコアで層別化したのかも気になります。

サトシ（指導医・15年目）： いいところに目を付けたね、はな子先生。そこがまさにFXIa阻害薬の最大のポイントなんだ。血液凝固カスケードには、組織因子から始まる「外因系（止血に必須の経路）」と、異物接触などから始まる「内因系（血栓を増幅させる経路）」があるよね。従来のDOACが阻害する第Xa因子やトロンビンは両方の合流点（共通経路）にあるから、病的な血栓も防ぐけれど、生理的な「止血」まで邪魔してしまって出血が増えるというジレンマがあった。一方で、第XI因子（FXI）は内因系の増幅ループにだけ関与していて、本来の止血にはほとんど影響しないんだ。だから「止血機能は温存したまま、病的な血栓の成長だけを抑える（血栓形成と止血のデカップリング）」が可能になる。ただ、いくら薬理作用として出血しにくいといっても、実臨床では「高齢・糖尿病・喫煙・DAPT使用中」といったハイリスク患者さんは血管自体が脆くて出血しやすい。だからこそ、フラミンガムリスクスコアでそういうハイリスク患者を抽出したときに、「本当に大出血や頭蓋内出血が増えないのか？」を確かめる必要があったというわけだね。

タケシ教授： サトシ先生の解説通りだね。循環器や脳卒中領域では長年、「虚血リスクスコアが高い患者は、出血リスクスコアも高い」というオーバーラップが臨床医を悩ませてきた。特にDAPT（抗血小板薬2剤併用）が入っているような高リスク群にさらに抗凝固薬を足すというのは、従来の感覚では非常に怖い。その懸念に正面から答えるためのサブ解析という背景があるね。

2) 研究結果の意義について

はな子： なるほど！止血と血栓形成を切り離せるから、抗血小板薬に上乗せできるのですね。そうすると、2つ目のテーマである研究結果の意義につながりますが、今回の結果では低・中・高リスクのどの層でも交互作用がなく、高リスク群でもISTH大出血や頭蓋内出血が増えなかったというのは、現場の感覚からするとかなり画期的なことなのでしょうか？

サトシ： これはものすごく大きな意義があるよ。というのも、私たちが外来や病棟で「アスピリンやクロピドグレル単剤だけでは再発しそうで心配だな」と思うのは、まさに今回の高リスク群（高齢、糖尿病、喫煙、大血管アテローム硬化症など）の患者さんなんだ。これまでの薬剤だと、「再発リスクが高いから薬を強めたいけれど、この人は出血リスクも高いから我慢しよう」と手をこまねくケースが多かった。しかし今回の結果で、「最も再発予防を強化したいハイリスク層に投与しても、出血のペナルティを払わずに虚血性脳卒中や3-point MACEを減らせる」ことが証明された。特に、高リスク群にはランダム化時点でDAPTを受けている患者さんが多く含まれていたにもかかわらず安全性が保たれた点は、実臨床での使いやすさ（Generalizability）を劇的に高める結果だと言えるね。

タケシ教授： その通りだね。ここで一つ補足しておくと、アスンデキシアンをめぐっては以前、心房細動患者を対象にアピキサバンと直接比較した「OCEANIC-AF試験」が効果不十分で早期中止になったという経緯がある。心房細動の左心耳内で起きるような強力なうっ滞性血栓を抑えるには、アスンデキシアンの用量のFXIa阻害では力不足だったわけだ。しかし今回の「OCEANIC-STROKE試験」のように、動脈硬化を基盤として抗血小板薬をベースに使いながら、さらに残余リスクを叩くという「非心原性脳卒中の二次予防」においては、このマイルドかつ安全な抗凝固作用が絶妙にフィットした。循環器・脳卒中領域において、冠動脈疾患や末梢動脈疾患も含めた全身の血管イベント（3-point MACE）を、出血を増やさずに抑え込める可能性を示した意義は非常に大きいよ。

3) 研究の限界について

はな子： 心房細動ではうまくいかなかったけれど、非心原性脳卒中の上乗せ治療としては見事にハマったわけですね！いいことずくめのように思えますが、3つ目のポイントである研究の限界（Limitation）としては、どのような点に注意して解釈すべきでしょうか？私が発表していて気になったのは、フラミンガムリスクスコアの「非検査室バージョン（脂質データの代わりにBMIを使うもの）」を使っている点と、そもそも低リスク群の人数が少なかったという点なのですが。

サトシ： はな子先生、批判的吟味の視点が鋭いね！まさにその2点は重要なリミテーションだ。 1つ目の「非検査室バージョンのFRS」についてだけど、大血管アテローム硬化症などが関わる非心原性脳卒中において、LDLコレステロール値やスタチンによる脂質管理状況は本来きわめて重要なリスク因子だよね。BMIで代用するスコアは簡便だけれど、厳密な動脈硬化リスクの層別化としてはやや粗い可能性がある。 2つ目の「サンプルサイズの偏り」も重要で、二次予防試験だから当然とはいえ、大部分が高リスク群で低リスク群が少なかった。つまり、「交互作用がなかった（p for interactionが有意でなかった）」といっても、低リスク群における検出力（統計学的パワー）が十分だったのかという疑問は残る。また、低リスク群ではそもそも絶対的なイベント発生率が低いから、高価な新薬を上乗せしたときの絶対リスク減少幅（ARR）や費用対効果（NNT：治療必要数）がどの程度見合うのかは、ハザード比の一貫性だけでは判断できない部分があるね。

タケシ教授： サトシ先生の指摘に加え、もう一点付け加えるなら、フラミンガムリスクスコアはもともと「一次予防（まだイベントを起こしていない人）」の10年リスクを予測するために作られたスコアだという点だ。それを「すでに脳卒中を起こした二次予防集団」に当てはめて層別化しているため、純粋な二次予防専用のリスクスコア（たとえばEssen Stroke Risk Scoreなど）を用いた場合と完全に一致するかどうかは検証が必要だね。また、リアルワールドの超高齢者や重度腎機能障害、あるいは過去に頭蓋内出血の既往があるような極端な出血高リスク例にもそのまま当てはまるかは、慎重に見極める必要があるだろう。

4) 今後の展開について

はな子： なるほど…！「交互作用なし」という言葉だけを鵜呑みにせず、スコアの特性や絶対リスク減少幅、費用対効果まで考える必要があるのですね。では最後の4つ目のポイント、今後の展開についてはいかがでしょうか？今後、私たちの臨床はどう変わっていくのでしょうか。

サトシ： 今後の展開としては、まず実臨床への導入に向けて「どの患者さんに最優先でアスンデキシアンを上乗せすべきか」という指針作りが進むと思う。今回、高リスク群でも安全に使えることがわかったから、実臨床ではむしろ「再発の絶対リスクが高い高リスク群（大血管アテローム硬化症や多発血管床病変、糖尿病合併例など）」こそが、最も恩恵を受けるメインターゲットになるはずだ。また、脳卒中急性期のDAPT期間（最初の21〜90日間など）からスムーズに上乗せを開始し、その後「抗血小板薬単剤＋アスンデキシアン」として長期維持するような具体的なプロトコルの確立が求められるね。さらに、現在進行中の他のFXIa阻害薬（MilvexianのLIBREXIA試験群や、抗体製剤のAbelacimabなど）の結果が出揃えば、クラスエフェクトとしての確実性もさらに高まるだろう。

はな子： よくわかりました！最初は「どのリスク層でも同じように効くなら、全員に出せばいいのかな？」と単純に思っていましたが、サトシ先生とタケシ教授のお話で、薬理作用の背景から実臨床でのターゲット像までスッキリとつながりました。

タケシ教授による議論の総括（結論）

タケシ教授： 二人とも素晴らしい議論だったね。十分に論点が整理され、議論が収束したので、最後に私から本日の結論を4つのポイントに沿ってまとめよう。

研究の背景：非心原性虚血性脳卒中の二次予防では、再発リスクが高い患者ほど出血リスクも高いというジレンマがあり、従来の抗凝固薬の上乗せは出血増加により困難であった。止血機能を温存しつつ病的血栓の増幅のみを抑えるFXIa阻害薬アスンデキシアンが、ベースラインの血管リスク層（フラミンガムリスクスコア）に関わらず有効かつ安全かを検証したのが本研究である。
研究結果の意義：低・中・高リスクのすべての層で交互作用を認めず、高齢・糖尿病・喫煙・DAPT併用・大血管病変などを多く含む「高リスク群」においても、大出血や頭蓋内出血を一切増やさずに虚血性脳卒中および3-point MACEを抑制した意義は極めて大きい。これにより、現場の医師が最も治療強化を望みつつも出血を恐れていたハイリスク患者層に対し、安心して投与できる根拠（高い一般化可能性）が確立された。
研究の限界：脂質値を含まない非検査室バージョンのフラミンガムリスクスコア（本来は一次予防用スコア）を用いている点、また二次予防試験の性質上、低リスク群の症例数が少なく統計学的検出力や絶対リスク減少幅（費用対効果）の観点では解釈に注意を要する点が限界として挙げられる。
今後の展開：今後は、安全性が担保されたことを踏まえ、絶対リスク減少の恩恵が最も大きい「血管リスクの高い非心原性脳卒中患者（大血管アテローム硬化症や多発リスク保有例）」を最優先ターゲットとした実臨床への実装が期待される。抗血小板療法（DAPTからSAPTへの移行期を含む）との最適な併用プロトコルの確立や、他のFXIa阻害薬の試験結果との比較を通じ、脳卒中二次予防の新たな標準治療（パラダイムシフト）として定着していくだろう。

本日のカンファレンスはこれで終了します。お疲れ様でした。

PARAMOUNT: Plaque-Guided Management in Suspected CAD

研修医・はな子先生によるプレゼンテーション

はな子先生： 皆さん、おはようございます。研修医1年目のはな子です。本日は、米国心臓協会（AHA）学術集会で発表された「PARAMOUNT試験（冠動脈疾患が疑われる患者におけるプラークガイド下管理）」についてプレゼンテーションいたします。

1. 背景（Background）

現在、冠動脈疾患（CAD）が疑われる症状を持つ患者さんの評価には、伝統的に機能的検査（負荷試験など）が用いられることが多く、ガイドラインでも冠動脈CTと機能的検査の両方がクラスI推奨となっています。近年、冠動脈CTにおいて「AIを活用した定量的CT解析（AI-QCT）」が登場しました。これにより、狭窄の標準的な評価だけでなく、プラーク量（負荷）の定量化や病期分類（ステージング）、さらには虚血の評価を1つの解析で行うことが可能になり、予防的治療の改善が期待されています。しかし、このAI-QCTが実際の臨床において「医師の診断的確信度」や「脂質低下療法の強化」などの診療プロセスにどのような影響を与えるかについては、これまで十分な研究データがありませんでした。

2. 方法（Methods）

本研究（PARAMOUNT試験）は、個別化されたプラークベース治療群（AI-QCT群）と通常診療群（機能的検査群）を比較した、非常に実践的（プラグマティック）なランダム化比較試験です。

AI-QCT群（介入群）： 冠動脈CTを実施し、AIによるプラーク定量およびプラークベースの虚血評価の結果を現場の主治医に提供しました。また、冠動脈硬化の診断とステージングに基づき、特に脂質低下療法などの治療強化に関する推奨事項を提示しました。ただし、厳格にプロトコル化された強制的な治療ではなく、最終的な判断は主治医に委ねられました。
通常診療群（対照群）： 各施設の基準に従った標準的な負荷試験を実施し、追加の推奨提示などは行わず、通常の診療を行いました。
主要評価項目： 階層的勝率（Hierarchical Win Ratio）を用いました。第1階層は「診断的確信度（患者の症状がCADによるものかどうかの確信度がベースラインから改善したか）」、第2階層は「180日時点でのベースラインからのLDLコレステロール（LDL-C）低下量」と設定されました。

3. 結果（Results）

主要評価項目（Win Ratio）： 勝率は 2.0 となり、AI-QCT群は通常診療群と比較して、好ましい転帰を得る可能性が2倍高いという結果でした。
- 診断的確信度の改善： AI-QCT群では 40% 増加したのに対し、通常診療群では 19% の改善にとどまりました。
- 180日後のLDL-C低下量： AI-QCT群では約 23 mg/dL 低下したのに対し、通常診療群では 15 mg/dL の低下でした。
副次評価項目・その他の知見：
- 病期に応じたLDL-C低下： AI-QCT群では、動脈硬化のステージ（プラーク量）が進行するにつれて段階的・直線的にLDL-Cが大きく低下していました。一方、通常診療群では負荷試験の異常の重症度とLDL-C低下の間に関連は見られませんでした。
- カテーテル検査室（Cath lab）への紹介率と診断精度： カテーテル検査への紹介率は両群で同等でした。しかし、実際にカテーテル検査を受けた患者のうち、血管造影上で有意な閉塞性冠動脈疾患を有していた割合は、通常診療群では 半数未満（50%未満） だったのに対し、AI-QCT群では 71% に達していました。

4. 結果の解説（Discussion / Interpretation）

この試験は、すでに臨床現場で利用可能となっているAI-QCTツールが、実際の医師の行動や診療の質にどう影響するかを明らかにした点で重要です。懸念されていた「新しい情報（プラーク定量データなど）を現場の医師がどう扱っていいか分からないのではないか」「不要なカテーテル検査が増えるのではないか」という点に対し、以下の安心できる結果が得られました。

医師はAIが示した疾患ステージに合わせて、適切に脂質低下療法（予防治療）の強度を高めていた。
カテーテル検査への不適切な紹介を増やすことなく、本当に閉塞性疾患を持つ患者（71%）を的確にカテーテル検査へ送り出せていた。つまり、AI-QCTは「診断」「ステージング」「治療（予防とカテーテル紹介の選別）」の3つをワンステップで統合し、多忙な臨床現場において数値目標を持って質の高い医療を提供するための強力なツールになり得ると結論づけられています。

以上で発表を終わります。

3名によるディスカッション

タケシ教授（循環器教授）： はな子先生、非常に明快で分かりやすいプレゼンテーションをありがとう。要点をしっかり押さえていましたね。さて、ここからはこのPARAMOUNT試験について、3人で議論を深めていきましょう。議論のポイントとして、1)研究の背景、2)研究結果の意義、3)研究の限界、4)今後の展開 の4つの視点を網羅しながら、最終的に私たちの結論をまとめたいと思います。まずはな子先生、発表してみて率直にどんな疑問を持ちましたか？

はな子先生（研修医1年目）： ありがとうございます！まず 1)研究の背景 について素直な疑問なのですが、ガイドラインでも冠動脈CTと機能的負荷試験はどちらも「クラスI」で推奨されていますよね。それなのに、なぜわざわざ今回のように「AIを使ったCT解析（AI-QCT）」と「通常の負荷試験」を比べる必要があったのでしょうか？今までの普通のCTや負荷試験だけでは、何か困ることがあったのでしょうか？

サトシ先生（指導医・15年目）： いい質問だね、はな子先生。実臨床を振り返るとよく分かるよ。これまでの機能的負荷試験（心筋シンチグラフィや負荷心エコーなど）は、「今、心筋に虚血があるかどうか」、つまりかなり進行して血流が落ちている狭窄があるかを見つけるのには優れているんだ。でも、虚血を引き起こさない段階の「プラーク（動脈硬化の塊）」がどれくらい溜まっているかは分からないんだよ。一方で、従来の冠動脈CTは視覚的に狭窄を見ることはできても、プラークの量を正確に数値化して「この患者さんはステージいくつだから、これくらいお薬を強化しよう」という標準化された指標（AI-QCT）が実臨床で本当に役立つのか、医師がそれを見てちゃんと治療を変えるのかというエビデンスが欠けていたんだ。それがこの研究の背景にある一番の課題だね。

はな子先生： なるほど！負荷試験だと「虚血があるかないか」しか分からず、隠れた動脈硬化の量が分からないんですね。そこで 2)研究結果の意義 についてお聞きしたいのですが、結果の中で「AI-QCT群ではプラークのステージに応じて直線的にLDLコレステロールが下がっていた（最大平均23 mg/dL低下 vs 通常群15 mg/dL低下）」というデータがありました。また、カテーテル検査に行った人のうち、本当に有意狭窄があった人が通常群では半分以下だったのに、AI-QCT群では71%だったというのも驚きました！これは現場の感覚からすると、どれくらいすごいことなのでしょうか？

サトシ先生： これは臨床医として非常に大きな意義があるよ。大きく2つのメリットがあるんだ。 1つ目は「納得感のある予防医療ができること」。負荷試験で「異常なし」と言われると、本当は冠動脈にプラークがたくさんあっても、医師も患者さんも安心しちゃってスタチンなどの脂質低下薬を強化しないことが多いんだ。でもAI-QCTで「プラークがこれだけありますよ（ステージがこれくらいです）」と数値と画像で示されると、主治医も『よし、LDLをもっと下げよう！』と動くし、患者さんも納得して薬を飲んでくれる。それが「病期に応じた直線的なLDL低下」に表れているんだね。 2つ目は「カテーテル検査（CAG）の空振りを減らせること」。カテーテル検査は侵襲的だから、やってみたら「実は大した狭窄はありませんでした」という結果（通常群では半数以上がそうだった）はなるべく減らしたい。AI-QCTはプラーク量だけでなく「プラークベースの虚血評価」も同時に行うから、紹介率自体は増やさずに、本当にカテーテル治療が必要な閉塞性疾患の患者さんを71%という高い確率で的確に拾い上げることができた。これは医療安全や医療経済の面でもすごく意義深いことなんだ。

タケシ教授： サトシ先生の言う通りですね。私が循環器領域全体の視点から補足すると、演者も最後に語っていたように、循環器医療は「定量化（数値化）」によって進歩してきた歴史があります。心不全における左室駆出率（LVEF）や、脂質管理におけるLDL-C値のように、明確な「数値」と「ステージ」があるからこそ、忙しい外来でもブレない標準治療ができるのです。今回のPARAMOUNT試験の最大の意義は、AIによって冠動脈プラークと虚血をワンステップで定量化し、「診断・ステージング・治療方針の決定」を1つの検査で完結できることを実証した点にあります。

はな子先生： 数値化されることで、私たちのような経験の浅い医師でも迷わず治療強化の判断ができそうです！ただ、発表していて少し引っかかった点があります。3)研究の限界（Limitation） についてなのですが、主要評価項目が「医師の診断的確信度」と「半年後（180日）のLDLコレステロール低下量」を組み合わせたWin Ratioになっていますよね。「心筋梗塞が減った」とか「死亡率が下がった」というハードエンドポイントではないですし、治療も厳密なプロトコルではなく現場の医師任せ（プラグマティック試験）だったようですが、これだけで「AI-QCTが絶対に優れている！」と言い切ってしまっていいのでしょうか？

サトシ先生： はな子先生、1年目なのに論文の読み方が実に鋭いね！まさにそこがこの研究の限界（Limitation）として押さえておくべきポイントだ。まず、観察期間が180日と短く、心筋梗塞や心血管死などの臨床転帰（ハードエンドポイント）を見ているわけではない。あくまで「医師の行動変容（診断の確信度と薬の強化）」というサロゲート（代替）エンドポイントを見ているに過ぎないんだ。また、「AI-QCTと推奨提示」というパッケージと、「通常の負荷試験（推奨提示なし）」を比較しているから、厳密に言えば『CTという検査モダリティ自体の良さ』なのか、『AIによる定量化と治療推奨メッセージが付いてきたことによる医師へのナッジ（後押し）効果』なのかを完全に切り分けることは難しい。さらに、医師の「診断的確信度」というのは主観的な指標だから、きれいなCT画像とAIの数値を見れば確信度が上がるのはある意味当然とも言えるね。

タケシ教授： 素晴らしい議論ですね。はな子先生の指摘とサトシ先生の解説で、研究の限界が明確になりました。プラグマティック試験（実臨床に即した試験）であるがゆえに、プロトコルで治療を強制しなかったことは「実臨床でも医師が自発的に治療を強化してくれる」という証明になった反面、施設ごとのばらつきやオープンラベル（盲検化できない）によるバイアスは避けられません。では、これらの限界を踏まえた上で、最後のテーマである 4)今後の展開 について考えてみましょう。サトシ先生、そしてはな子先生、今後この分野はどう進んでいくべきだと思いますか？

サトシ先生： はい。やはり今後の展開として最も重要なのは、「AI-QCTガイド下の治療強化によって、長期的に心筋梗塞や冠血行再建術、心血管死といったハードエンドポイントが本当に減少するのか」を検証する大規模・長期のアウトカム試験ですね。今回の試験で「LDLがしっかり下がる」「カテーテル検査の精度が上がる」というプロセス改善は証明されたので、次はそれが患者さんの予後改善に直結するかを見届ける必要があります。また、AI解析にかかるコストと、不要なカテーテル検査や将来のイベントを減らすことによる医療経済的な費用対効果の検証も不可欠だと思います。

はな子先生： 私からは、研修医の立場として、AIがステージと推奨治療を出してくれるのはすごく心強い一方で、それに頼りきりになってしまわないか少し心配もあります。今後は、こうしたAI-QCTのステージ分類が正式にガイドラインに組み込まれて、「ステージXならLDL目標値は〇〇 mg/dL未満」といった明確な基準ができると、どこの病院でも同じ質の高い予防医療ができるようになるのではないかと思いました！

タケシ教授： 二人とも、非常に的確な展望ですね。議論が十分に深まり、すべての論点がクリアになって私たちの考えも一つに収束したようです。最後に、モデレーターとしてこれまでの議論をまとめます。

タケシ教授による議論の総括（まとめ）

本日のPARAMOUNT試験に関する私たちの議論は、以下の4点に集約されます。

研究の背景： 冠動脈疾患が疑われる患者に対して、従来の機能的負荷試験では「虚血の有無」は分かっても「冠動脈プラークの蓄積量」までは把握できず、また新しく登場したAI定量的CT解析（AI-QCT）が実臨床の医師の判断や予防治療にどう影響するかというエビデンスが不足していたことが本研究の出発点でした。
研究結果の意義： AI-QCTを用いてプラーク量と虚血を同時に定量化・ステージングし、治療推奨を提示することで、①医師の診断的確信度が大幅に向上し（40% vs 19%）、②プラークの進行度に応じて直線的かつ強力にLDL-C低下療法が強化され（-23 mg/dL vs -15 mg/dL）、③カテーテル検査への紹介率を増やすことなく、実際に閉塞性冠動脈疾患を有する患者の的中率（71% vs 50%未満）を高めることが証明されました。「診断・ステージング・治療選別」をワンステップで統合し、診療の質（Quality of Care）を高めた点に大きな臨床的意義があります。
研究の限界： 本研究は180日間のプラグマティック試験であり、評価項目が主観を含む「診断的確信度」や「LDL-C変化量」にとどまっているため、心筋梗塞や死亡といった長期のハードエンドポイントの改善までは直接証明していません。また、CTそのものの優位性とAIによる推奨提示の効果を切り分けにくい点も限界として挙げられます。
今後の展開： 今後は、このAI-QCTガイド下のプラーク管理が長期的な心血管イベント（ハードエンドポイント）を抑制できるかを検証する大規模試験や、費用対効果の分析が期待されます。さらに、LVEFやLDL-C値のように、AIによるプラーク定量ステージが今後のガイドラインに標準指標として組み込まれ、世界中のどの臨床現場でも均質で適切な予防医療とカテーテル紹介が行われる未来が期待されます。

はな子先生、サトシ先生、本日は非常に有意義なディスカッションをありがとうございました。明日からの日常臨床にも、この「プラークを定量的に意識して予防医療につなげる」という視点をぜひ活かしていきましょう。

SUMMIT: Tirzepatide and Cardiac Remodelling in HFpEF

はな子先生によるプレゼンテーション

はな子先生（1年目研修医）： 皆さん、おはようございます！初期研修医1年目のはな子です。本日は、AHA 26でMilton Packer先生より発表された「SUMMIT試験：HFpEFにおけるチルゼパチドと心臓リモデリング（心臓MRIサブ解析）」についてプレゼンテーションさせていただきます（参照動画：https://www.youtube.com/watch?v=E4-SQWh5248

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1. 背景

SUMMIT本試験の概要：左室駆出率が保たれた心不全（HFpEF）であり、かつBMI 30以上の肥満を伴う患者（いわゆる肥満関連HFpEF）を対象とした試験です。なお、実際の臨床ではBMI 30未満であっても過剰または機能不全に陥った脂肪組織がHFpEFの病態を駆動しているケースが多く存在しますが、本試験では組入基準としてBMI 30以上が必須とされました。
本試験のこれまでの知見：対象となった731名（平均年齢70代前半、高血圧やCKDを高率に合併し、約半数が糖尿病を合併）に対し、GIP/GLP-1受容体デュアルアゴニストであるチルゼパチド（最大15mg週1回）またはプラセボを投与した結果、主要評価項目（心血管死と心不全悪化イベントの複合）が38%有意に減少し、健康状態（KCCQスコア）や6分間歩行距離も改善しました。
本研究（サブ解析）の問い：チルゼパチド群では約13%の体重減少が認められました。そこで、「この臨床的ベネフィットは単に体重が減って身軽になったからなのか、それとも心臓自体の構造に直接的な好影響（リバースリモデリング）を与えた結果なのか？」という疑問に答えるため、心臓MRI（CMR）を用いた構造解析が行われました。以前の2次元（2D）解析では左室心筋重量（LV mass）と左室容積の減少が確認されていましたが、今回はさらに踏み込んだ3次元（3D）解析によって「左房（LA）」と「右室（RV）」への影響が検証されました。

2. 方法

対象とデザイン：SUMMIT試験に参加した患者のうち、100名強を対象とした心臓MRIサブ解析です。
評価項目：ベースラインと治療開始52週後の時点で心臓MRIを撮像し、3次元（3D）解析を用いてプラセボ群とチルゼパチド群における左房容積（LA volume）および右室心筋重量（RV mass）の変化を比較・評価しました。

3. 結果

左房および右室の構造的改善：チルゼパチド群ではプラセボ群と比較して、左房容積（LA volume）が統計学的に有意に減少し、さらに右室心筋重量（RV mass）も統計学的に有意に減少しました。薬物治療によってこれらの指標が改善したデータが示されたのは今回が初めてです。
自覚症状との相関：特に注目すべき点として、左房容積の変化（縮小）が、患者の自覚症状・QOL指標であるKCCQスコアの改善と有意に相関していました。

4. 結果の解説

病態生理学的なつながり：HFpEFにおいては、左房圧の上昇と左房拡大が肺動脈楔入圧（PAWP）および肺静脈圧の上昇を引き起こし、肺うっ血を招きます。さらにそれが直接的・間接的に肺動脈圧を上昇させ、右室への後負荷を増大させることで右室肥大（RV hypertrophy）を進行させます。つまり、左房と右室は生理学的に強く連動しています。
臨床的意義：今回、チルゼパチドによって左房容積が縮小し、それがKCCQスコアの改善と相関していたことは、「左房容積の縮小が肺動脈楔入圧や肺静脈性高血圧、肺うっ血の軽減を反映している」という病態生理学的予測と完全に一致します。さらに右室心筋重量まで減少したことから、インクレチン関連薬（チルゼパチド）は「単に体重を減らして動きやすくしているだけ」ではなく、過剰・機能不全な脂肪組織によって引き起こされるHFpEFの心臓構造異常そのもの（左室・左房・右室すべて）に働きかけ、リバースリモデリングをもたらすことが実証されました。

以上でプレゼンテーションを終わります！

3名によるディスカッション

タケシ教授（循環器教授・モデレーター）： はな子先生、非常に明快で素晴らしいプレゼンテーションをありがとう。SUMMIT試験の本試験に続き、心臓MRIの3D解析という非常に興味深いデータが発表されましたね。それでは、この結果について3人で議論を深めていきましょう。1)研究の背景、2)研究結果の意義、3)研究の限界、4)今後の展開の4つの視点を軸に、最終的に私たちの臨床的な結論を導き出したいと思います。まずはな子先生、プレゼンを準備する中で何か素直に疑問に思ったことはありますか？

1. 研究の背景について

はな子先生（1年目研修医）： ありがとうございます！まず「1) 研究の背景」に関して素朴な疑問があるのですが、SUMMIT本試験で心不全イベントが38%も減って、患者さんの症状も良くなったという結果が出たとき、なぜ「ただ体重が13%減ったから気分が良くなって歩けるようになっただけじゃないか？」という厳しい見方をする人がいたのでしょうか？体重が減って症状が良くなるなら、それだけでも十分な気がするのですが……。また、なぜ前回の左室（LV）の解析だけでなく、今回わざわざ左房（LA）と右室（RV）に注目したのでしょうか？

サトシ先生（指導医・15年目）： はな子先生、とても良い視点だね。肥満を伴う患者さんが体重を13%も落とせば、当然ながら膝や腰への負担が減り、物理的に体が軽くなるから、心臓の機能が全く変わっていなくても「息切れが減った」「6分間歩行が伸びた」という結果が出てもおかしくないんだ。だからこそ循環器内科医としては、「チルゼパチドは本当に『心不全の治療薬』として心臓の病態を改善しているのか、それとも『ただの強力な痩せ薬』として末梢の負担を減らしただけなのか？」を見極める必要があったんだよ。そして、なぜ左房と右室に注目したかというと、HFpEFの病態の本質がそこにあるからだ。HFpEFでは左室が硬くなって拡張障害が起きると、まずそのすぐ上流にある「左房」に圧負荷がかかって拡大する。さらにその圧が肺血管へ逆流して肺うっ血を起こし、最終的に「右室」に圧負荷がかかって右室肥大や右心不全へと進行する。特にHFpEFにおいて右室機能不全や右室肥大は、最も強力な予後不良因子の一つとして知られているんだ。だから、左室だけでなく左房と右室まで改善しているかを確かめることが、血行動態の連鎖を断ち切れているかの決定的な証拠になるんだよ。

タケシ教授： サトシ先生の解説通りですね。もう一つ背景として重要なのは、Packer先生が冒頭で触れていた「HFpEFのドライバーとしての脂肪組織（adipose tissue）」という概念です。単なる皮下脂肪の重さではなく、心臓周囲脂肪（心外膜脂肪）や内臓脂肪などの機能不全に陥った脂肪組織が、炎症性サイトカインや神経体液性因子を介して心筋の線維化や肥大を引き起こすという仮説があります。もしそうなら、薬物治療によって心臓の肥大や拡大そのものが退縮（リバースリモデリング）するはずだ、という背景からこのCMRサブ解析が組まれたわけですね。

2. 研究結果の意義について

はな子先生： なるほど！「体が軽くなっただけ」ではなく「心臓の構造そのものが治っているか」を証明するためだったんですね。そうすると「2) 研究結果の意義」として、今回3D-CMRで左房容積が減り、右室心筋重量も減ったというのは、その仮説が見事に証明されたということですね！特に私、プレゼンしていて「左房容積の減少とKCCQスコア（自覚症状）の改善が相関していた」という結果にすごく感動したのですが、これは臨床的にどれくらいすごいことなのでしょうか？

サトシ先生： これは本当に画期的なデータだよ、はな子先生。これまでのHFpEFの臨床試験では、左室肥大（LV hypertrophy）を有意に退縮させ、さらに左房容積を縮小させ、右室肥大（RV mass）まで退縮させたと明確に証明できた薬は事実上なかったんだ。特に左房容積の縮小とKCCQスコアの改善が相関した意義は極めて大きい。患者さんが「息苦しさが楽になった（KCCQが上がった）」と感じたのが、単に足の荷物が軽くなったからではなく、「左房の圧と容積が下がり、肺動脈楔入圧（PAWP）や肺うっ血が実際に改善したからである」という血行動態的な裏付けが取れたということだからね。さらに、下流の右室心筋重量が減ったということは、肺血管床を介した右室への後負荷（肺高血圧の要素）まで持続的に軽減されたことを意味している。左室→左房→肺→右室というHFpEFの悪循環（カスケード）を、チルゼパチドが丸ごと逆回転させたという証明なんだ。

タケシ教授： その通りです。これまでHFpEFに対するインクレチン関連薬の効果については、「減量による二次的な効果か、心臓への直接的な作用か」という議論が絶えませんでした。しかし、左室心筋重量、左房容積、右室心筋重量のすべてが縮小し、それが症状改善とリンクしていたという今回の結果は、GIP/GLP-1受容体作動薬が「疾患修飾薬（Disease-modifying drug）」として肥満関連HFpEFの心臓リモデリングを直接的に解除することを決定づけたと言えます。

3. 研究の限界について

はな子先生： 心臓の悪循環を丸ごと逆回転させたなんて、夢のようなお薬に思えてきます！でも、冷静に論文やデータを読むために「3) 研究の限界（リミテーション）」についても考えたいです。今回の発表を聞いていて気になったのですが、まずCMRを受けたのが731人中「100人強」という点や、対象が「BMI 30以上」に限定されている点は、日本の日常臨床に当てはめるときに問題にならないでしょうか？日本のHFpEFの患者さんって、BMI 30以上の方はそこまで多くない気がします……。

サトシ先生： はな子先生、1年目とは思えない鋭い指摘だね！まさにそこが最大の限界であり、私たちが注意すべきポイントだ。まず1点目として、本解析は100名強のサブスタディであり、そもそも心臓MRIを52週間にわたって2回撮像できる患者さん（閉所恐怖症がなく、息止めができ、重篤なデバイスが入っていないなど）に限定されているという選択バイアスがある。また、今回は心臓MRIという「画像上の構造変化」を見ており、実際に右心カテーテル検査を行って肺動脈楔入圧（PAWP）や肺動脈圧の実測値を測ったわけではない（構造変化からの推測である）という点も解釈上の限界だね。そして2点目の「BMI 30以上」という基準。これは日本の臨床現場では非常に大きな壁になる。欧米と違って、日本のHFpEF患者さんはBMIが25〜28程度、あるいは25未満の「非肥満〜軽度肥満」であっても、内臓脂肪や異所性脂肪（心外膜脂肪など）が蓄積しているケースが非常に多いんだ。今回のデータだけでは、BMI 30未満の患者さんでも同じように左房や右室のリバースリモデリングが起きるかどうかはまだ断言できないんだよ。

はな子先生： あ、もう一つ質問してもいいですか？「単に体重が減ったからではない」と証明するために心臓の構造を見たと最初に伺いましたが、逆に「体重が13%減ったこと自体が血行動態を良くして、その結果として二次的に心臓が小さくなったのか」、それとも「チルゼパチドが心筋や心臓周囲の脂肪に直接作用して心臓を小さくしたのか」は、今回の結果だけで完全に区別できるものなのでしょうか？

タケシ教授： はな子先生、核心を突く素晴らしい質問です！実はそこも本研究の限界（未解決の課題）の一つです。心臓の構造が改善したことは間違いありませんが、それが「13%の減量による循環血液量や前負荷・後負荷の軽減を介した間接的効果」なのか、「インクレチン薬が脂肪組織の炎症を抑えたり心筋の代謝に直接働きかけたりした薬理学的効果」なのかを、この臨床画像データだけで100%切り分けることはできません。おそらくその両方が相乗的に働いていると考えられますが、メカニズムの完全な解明にはさらなる検証が必要です。

4. 今後の展開について

はな子先生： ありがとうございます、すごく頭が整理されてきました！では最後に「4) 今後の展開」について教えてください。Packer先生も冒頭で「BMI 30未満でも過剰な脂肪組織が病態を駆動しているHFpEF患者がたくさんいる」とおっしゃっていましたが、今後はそういった患者さんにもこの治療が広がっていくのでしょうか？

サトシ先生： まさにそこが今後の最大の焦点になるね。日本を含むアジア人では、BMIは30未満だけれどウエスト周囲径が大きい、あるいはCTやエコーで見ると心臓の周り（心外膜脂肪）や内臓に脂肪がたっぷりついている「隠れ肥満（Adiposity-driven HFpEF）」の患者さんがたくさんいる。今後は、「BMI 30以上」という画一的なカットオフではなく、ウエスト身長比や体組成、あるいは心外膜脂肪の量などを指標にして、BMI 30未満のHFpEF患者さんに対してもチルゼパチドなどのインクレチン関連薬が同様の心臓リバースリモデリングや予後改善をもたらすかを検証する試験が強く望まれるね。また、既存の心不全基本薬であるSGLT2阻害薬やMRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）と併用した際に、どのように相乗効果を発揮するのかも実臨床での重要なテーマになるだろう。

はな子先生： なるほど……！BMIという数字だけにとらわれず、「脂肪組織の質や分布が心臓を圧迫・障害しているHFpEF」という視点で患者さんを診ていくことが、これからの循環器診療では大切になるんですね。疑問がすべてクリアになりました！