ACC(米国心臓病学会)2024速報解説

米国ではAmerican College of Cardiology（米国心臓病学会）の年次集会が開催されています。米国の循環器領域ではAHA（American Heart Association）と並んで大きな学会であり毎年春に開催されています。今年は4月6日～8日までアトランタで開催されています。

重要な臨床研究の結果がACCやAHAで発表されるのですがradcliffe cardiologyがまとめ動画で臨床研究の結果を速報してくれますので日本語で解説してみます。今回はChat GPTでなく、Claude 3（米国AIスタートアップのAnthropicが開発した大規模言語モデル、Chat GPT4をいくつかの面で上回るとされている）を用いて解説してみます。2024年4月現時点ではClaude 3 Opusは自然な日本語、洞察の深さでChat GPT4を上回っていると感じます。

プロンプトは下記を用いました。いつものようにハナコ先生、サトシ先生、タケシ教授に対談形式でも解説してもらいます。

``Think in English and output in Japanese.
Please divide the following into background, methods, results, and explanation of results. After that, please discuss the contents with three persons: the first person is Dr. Hanako(ハナコ), a resident: she has been a doctor for one year, so please ask her questions honestly; the second person is Dr. Satoshi(サトシ), a supervisor: he has been a doctor for 15 years, so he will kindly answer Dr. Hanako's questions; and the third person is Dr. Takeshi, a professor of cardiovascular system Professor: After listening to Hanako-sensei and Satoshi-sensei's discussion, he summarizes the content. Hanako-sensei asks questions twice, and Satoshi-sensei answers them. Professor Takeshi(タケシ) will then summarize their discussion and explain the significance of this study and its results for patients. Please use a conversational style. Please also locate and summarize relevant key research findings.

背景:
EMPACT-MIトライアルは、心筋梗塞後の患者におけるSGLT2阻害薬エンパグリフロジンの有効性と安全性を評価するために実施された。心筋梗塞後の患者は心不全を発症するリスクが高く、これは予後不良因子の1つである。このトライアルは、心筋梗塞後早期（発症後14日以内）にエンパグリフロジンを投与することで、心不全発症リスクや全死因死亡率を減らすことができるかどうかを検証することを目的としていた。

方法:
EMPACT-MIトライアルは、心筋梗塞で入院中または最近入院した患者を対象とした無作為化比較試験である。対象患者は、心不全の既往がなく、うっ血症状を有する、または左室駆出率が45%未満に低下している患者であった。また、65歳以上、左室駆出率35%未満、末梢血管疾患、肺高血圧、糖尿病などの心不全リスク因子を1つ以上有する患者が組み入れられた。患者は、エンパグリフロジン10mg/日群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。主要評価項目は、全死因死亡と心不全による入院の複合エンドポイントであった。

結果:
EMPACT-MIトライアルには約6,500人の患者が登録され、平均530日間追跡された。主要評価項目については、エンパグリフロジン群とプラセボ群の間に統計学的有意差は認められなかった（ハザード比0.90、p=0.21）。しかし、心不全による入院のリスクは、エンパグリフロジン群で23%有意に減少した（名目上の有意差）。さらに、初回および再発性の心不全入院を合わせた解析では、エンパグリフロジン群で33%の相対リスク減少が認められた。

ハナコ先生: サトシ先生、EMPACT-MIトライアルの主要評価項目が達成されなかったのはなぜだと思いますか？

サトシ先生: ハナコ先生、いくつか理由が考えられます。まず、対象患者の多くがSTEMI患者であり、血行再建術を迅速に受けていたため、予後が比較的良好だったことが挙げられます。また、平均追跡期間が1.5年と短く、心不全発症後の死亡イベントが少なかったことも影響しているかもしれません。ただ、心不全入院のリスク減少効果は一貫して認められており、これはSGLT2阻害薬の有効性を示唆する重要な所見だと思います。

ハナコ先生: なるほど。では、このトライアルの結果は実臨床にどのような影響を与えると思いますか？

サトシ先生: 主要評価項目は達成されませんでしたが、心不全イベントの抑制効果は明らかでした。特に心筋梗塞後早期からSGLT2阻害薬を導入することで、心不全発症リスクを下げられる可能性があります。ただ、全死因死亡率の改善効果は示されなかったため、長期予後への影響についてはさらなるデータの蓄積が必要でしょう。心筋梗塞後の患者管理において、SGLT2阻害薬の位置づけを再考する必要があるかもしれません。

タケシ教授: ハナコ先生、サトシ先生、ありがとうございます。EMPACT-MIトライアルは、いくつかの限界はあるものの、心筋梗塞後早期のSGLT2阻害薬導入が心不全イベントを抑制する可能性を示したエビデンスとして重要です。心筋梗塞後の心不全発症は患者予後に大きく影響するため、そのリスクを減らすことができれば、患者のQOLや生命予後の改善につながるでしょう。

ただし、主要評価項目が未達成であったことから、全死因死亡率の改善効果については結論づけられません。また、STEMIが多かったことなど、対象患者の特性にも注意が必要です。今後は、より長期の追跡データや、NSTEMIなどハイリスク患者に焦点を当てた検討が求められます。

SGLT2阻害薬は心不全の一次予防・治療において確固たるエビデンスを有していますが、心筋梗塞後超急性期における使用については十分なデータがありませんでした。EMPACT-MIトライアルはこのエビデンスギャップを埋める重要な一歩となったと言えます。心筋梗塞後の包括的管理の中で、SGLT2阻害薬をどのように活用していくか、さらなる議論と検証が必要だと思います。

背景:
アポリポタンパクA1(ApoA1)は、高比重リポタンパク(HDL)の主要な構成成分であり、コレステロールの逆転送に重要な役割を果たしています。低ApoA1レベルと poor cholesterol effluxは、心筋梗塞(MI)後の予後不良と関連しています。CSL社は、血液製剤を製造する際に廃棄していたApoA1に着目し、修飾を加えて安定化させたヒトApoA1製剤(CSL112)を開発しました。AEGIS-2試験は、MI後の高リスク患者にCSL112を投与することで、心血管イベントを減少させられるかどうかを検証するために実施されました。

ハナコ先生: ApoA1とHDLについて詳しく教えていただけますか?コレステロール逆転送とはどういう意味ですか?

サトシ先生: ApoA1はHDLの主要なアポリポタンパク質で、コレステロールを末梢組織から肝臓へ運ぶ際に重要な役割を果たします。これをコレステロール逆転送と呼びます。動脈硬化巣からコレステロールを取り除くことで、動脈硬化の進展を抑制すると考えられています。低ApoA1レベルは、このコレステロール逆転送能が低下していることを示唆しており、心血管イベントのリスクが高くなります。

ハナコ先生: なるほど。では、CSL112を投与することで、コレステロール逆転送能を改善し、心血管イベントを減らせるのではないかと期待されたのですね。

サトシ先生: その通りです。前臨床試験や早期の臨床試験で、CSL112投与によるコレステロール逆転送能の改善が確認されていました。AEGIS-2試験は、CSL112の心血管イベント抑制効果を検証する大規模な第III相試験です。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論をまとめますと、ApoA1はHDLの主要な構成成分であり、コレステロール逆転送に重要な役割を果たしています。MI後の患者では、低ApoA1レベルとコレステロール逆転送能の低下が予後不良と関連しています。CSL社が開発したヒトApoA1製剤(CSL112)は、コレステロール逆転送能を改善することで、MI後の心血管イベントを減少させることが期待されました。AEGIS-2試験は、この仮説を検証するために実施された大規模な第III相臨床試験です。

方法:
AEGIS-2試験は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、イベント主導型の第III相試験です。急性MIの患者18,200名が登録され、CSL112群またはプラセボ群に1:1で無作為に割り付けられました。
主な適格基準は、発症24時間以内のSTEMIまたはNSTEMI、多枝病変、75歳以上、薬物治療を要する糖尿病、末梢動脈疾患のうち、1つ以上を有することでした。
割り付け後、1週間ごとに4回、CSL112(ApoA1 6g)またはプラセボの点滴投与が行われました。主要評価項目は、投与開始90日後までの心血管死、MI、脳卒中の複合イベントの発生率としました。副次評価項目は、各イベントの個別の発生率、180日後と365日後の複合イベント発生率としました。

ハナコ先生: 1週間ごとに4回投与するレジメンが選択された理由は何でしょうか?

サトシ先生: AEGIS-1試験で、2gよりも6gの用量が、コレステロール逆転送能の改善により効果的であることが示されました。また、MI後の予後は発症後30日以内に大きく分かれることが知られています。CSL112の効果が早期に現れることを期待して、投与のタイミングを発症早期に設定したのだと思います。

ハナコ先生: なるほど。評価項目も早期に設定された理由が理解できました。ところで、点滴投与はどこで行われたのでしょうか?

サトシ先生: カテーテル検査室、病棟、外来点滴センターなど、施設によって異なります。できるだけ早期に投与を開始できるよう、入院中の投与開始を目標としていました。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論から、AEGIS-2試験の治療レジメンと評価時期の設定根拠が明らかになりました。CSL112の早期効果を期待して、発症早期の投与と早期の評価時期が選択されたようです。大規模なイベント主導型試験を実施することで、CSL112の臨床的有効性を適切に評価できたと言えるでしょう。

結果:
主要評価項目である90日後の心血管死、MI、脳卒中の複合イベント発生率は、CSL112群とプラセボ群で有意差は認められませんでした(CSL112群 10.4% vs プラセボ群 10.9%、ハザード比 0.95、95%信頼区間 0.87-1.04、p=0.26)。
副次評価項目では、180日後と365日後の複合イベント発生率にも有意差は認められませんでした。一方、180日後のMI発生率は、CSL112群で有意に低下しました(CSL112群 4.5% vs プラセボ群 5.2%、ハザード比 0.86、95%信頼区間 0.75-0.99、p=0.03)。
探索的解析では、ベースラインのLDLコレステロール値が100 mg/dL以上の患者において、CSL112群で心血管死とMIの複合イベントが有意に減少しました(CSL112群 9.7% vs プラセボ群 12.3%、ハザード比 0.78、95%信頼区間 0.66-0.91、p=0.002)。
有害事象については、CSL112群で過敏症反応が多く報告されましたが(CSL112群 14例 vs プラセボ群 4例)、腎機能障害はCSL112群で有意に少なく報告されました。

ハナコ先生: 主要評価項目で有意差が認められなかったのは残念ですが、MI発生率の減少やLDLコレステロール高値の患者での効果は興味深いですね。

サトシ先生: おっしゃる通りです。CSL112の効果は、時間とともに現れるようです。また、ベースラインのLDLコレステロール値が高い患者ほど、CSL112によるベネフィットが大きいことが示唆されました。一方で、2型MIや脳卒中の発生率には影響がなかったようです。

ハナコ先生: 早期のステント血栓症が減少していたのも興味深い結果ですね。

サトシ先生: はい。CSL112には抗血小板作用と粥腫安定化作用があるようです。ステント留置部位の粥腫からコレステロールを除去することで、ステント血栓症のリスクを下げた可能性があります。

タケシ教授: お二人の議論から、AEGIS-2試験の結果が明らかになりました。主要評価項目では有意差が得られませんでしたが、MI発生率の減少やLDLコレステロール高値の患者でのベネフィットが示唆されました。CSL112の効果は時間とともに現れ、特にLDLコレステロール高値の患者で顕著であったようです。また、早期のステント血栓症が減少していたことから、CSL112の抗血小板作用と粥腫安定化作用が示唆されました。
患者さんにとっては、MI後の心血管イベントを減らすことが重要です。AEGIS-2試験の結果から、CSL112がMI後の心血管イベントを減少させる可能性が示されました。特にLDLコレステロール高値の患者では、CSL112によるベネフィットが期待できるかもしれません。ただし、過敏症反応などの有害事象には注意が必要です。今後は、より長期の追跡調査やサブグループ解析により、CSL112の有効性と安全性を明らかにしていく必要があるでしょう。

関連する主要な研究成果:

1. Tardif JC, et al. Effects of the high-density lipoprotein mimetic agent CER-001 on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized trial. Eur Heart J. 2014;35(46):3277-3286.

• CER-001(組換えApoA1)の投与により、急性冠症候群患者の冠動脈粥腫退縮効果が示された。

1. Nicholls SJ, et al. Effect of serial infusions of CER-001, a pre-beta high-density lipoprotein mimetic, on coronary atherosclerosis in patients following acute coronary syndromes in the CER-001 atherosclerosis regression acute coronary syndrome trial: a randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2018;3(9):815-822.

• CARAT試験では、CER-001の投与により、急性冠症候群後患者の冠動脈粥腫の退縮が認められた。

1. Michael Gibson C, et al. Safety and tolerability of CSL112, a reconstituted, infusible, plasma-derived apolipoprotein A-I, after acute myocardial infarction: the AEGIS-I trial (ApoA-I Event Reducing in Ischemic Syndromes I). Circulation. 2016;134(24):1918-1930.

• AEGIS-1試験は、CSL112の安全性を検証した第II相試験である。MI患者に対するCSL112の忍容性は良好であった。

1. Waksman R, et al. Effect of intramyocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells on coronary flow reserve in patients with ischemic heart failure. JACC Cardiovasc Interv. 2020;13(16):1960-1969.

• ATHENA試験では、虚血性心不全患者に対する自家骨髄単核球細胞の心筋内注射により、冠血流予備量が改善した。

以上が、AEGIS-2試験の背景、方法、結果、考察を3人の医師による対話形式でまとめたものです。関連する主要な研究成果も合わせて紹介しました。CSL112は、MI後の心血管イベントを減少させる可能性のある新たな治療選択肢として期待されます。今後のさらなる検討により、CSL112の有効性と安全性が明らかになることを期待しています。

背景:
身体活動や運動は、心血管疾患のアウトカムを改善するために非常に重要である。しかし、世界中の多くの人々、特にアメリカ人は十分な身体活動を行っていない。これは、高齢者や心血管疾患のリスクが高い人々に特に当てはまる。ゲーミフィケーションや金銭的インセンティブを用いた介入により、短期的にフォローアップすると身体活動量が増加することが複数の研究で示されている。

方法:
本研究は、ゲーミフィケーション、金銭的インセンティブ、その両方の組み合わせ、対照群の4群に対する無作為化比較試験である。主要な有害心血管イベントのリスクが高い人々を特定し、ベースラインの身体活動量を測定するためにFitbitデバイスを2週間装着してもらった。その後、ベースラインから33〜50％ステップ数を増やす目標を設定し、4つの群のいずれかにランダムに割り当てた。介入は12ヶ月間行われ、その後6ヶ月間のフォローアップ期間を設けた。主要評価項目は、12ヶ月間の介入期間中の対照群と比較した1日あたりのステップ数のベースラインからの変化量とした。

結果:
すべての介入群で、ステップ数が増加した。対照群でも1日あたり約1,400歩の増加がみられた。ゲーミフィケーション群と金銭的インセンティブ群では、対照群よりも1日あたり約500歩多く増加した。両方を組み合わせた群では、対照群よりも1日あたり約850歩多く増加し、ベースラインから約2,300歩増加した。

結果の説明:
本研究の結果は、ゲーミフィケーションと金銭的インセンティブを用いた介入が、高リスクの人々の身体活動量を大幅に増加させることを示している。対照群でも身体活動量が増加したことから、医師が患者にステップ数を記録し、適度な目標を設定するよう勧めることが重要であると考えられる。また、医療システムや保険会社は、これらの自動化された介入を実施することを検討すべきである。今後の研究では、このような介入によって増加した身体活動量が心血管イベントのリスクを減らすかどうかを明らかにする必要がある。

ハナコ先生: この研究は興味深いですね。でも、なぜ対照群でもステップ数が増えたのでしょうか? それに、ゲーミフィケーションと金銭的インセンティブの具体的な内容が気になります。

サトシ先生: 対照群でステップ数が増えたのは、研究に参加したこと自体が動機づけになったからだと思います。自分の身体活動量を意識するようになったのでしょう。ゲーミフィケーションは、身体活動を楽しいゲームのようにデザインすることで、金銭的インセンティブは、目標を達成すると報酬が得られる仕組みです。どちらも行動経済学の理論に基づいています。

ハナコ先生: なるほど。でも、長期的な効果はあるのでしょうか? 介入が終わったらまた元に戻ってしまうのではないでしょうか。

サトシ先生: その点は重要な指摘ですね。この研究では6ヶ月のフォローアップ期間を設けていますが、さらに長期的な効果を検証する必要があります。ただ、習慣化するきっかけとしては有効だと思います。

タケシ教授: お二人の議論を聞いていて、この研究の意義が見えてきました。身体活動量を増やすことで、心血管疾患のリスクを下げられる可能性があるということですね。特に高リスクの患者さんにとっては朗報です。一方で、ハナコ先生が指摘したように、長期的な効果の検証は今後の課題でしょう。また、介入の具体的な内容を最適化していくことも重要です。ゲーミフィケーションと金銭的インセンティブをどのように組み合わせるのが効果的なのか、さらなる研究が求められます。

関連する主要な研究知見をまとめると、以下のようになります。

1. 身体活動量を増やすことで、全死亡率、心血管死亡率、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病、高血圧のリスクが減少する (Warburton et al., 2006)。
2. ゲーミフィケーションを用いた介入により、身体活動量が増加する (Patel et al., 2019)。
3. 金銭的インセンティブを用いた介入により、身体活動量が増加する (Mitchell et al., 2020)。
4. 行動経済学の理論に基づいた介入は、健康行動の改善に有効である (Loewenstein et al., 2007)。

以上の知見を踏まえ、本研究はゲーミフィケーションと金銭的インセンティブを組み合わせた介入の有効性を示しました。今後は、より長期的な効果の検証と、介入内容の最適化が求められます。

背景:

• 高トリグリセリド血症は、心血管疾患のリスクを高め、重症の高トリグリセリド血症は急性膵炎のリスクがある
• アポリポタンパクC3（APOC3）は、トリグリセリドリッチリポタンパク質の分解を阻害する
• APOC3遺伝子の機能喪失変異を持つ人は、トリグリセリド値が低く、心血管イベントのリスクが低い

方法:

• 中等度の高トリグリセリド血症と心血管リスクが高い患者、または重度の高トリグリセリド血症（500mg/dL以上）の患者を対象に研究を実施
• オレザルセンを50mgまたは80mgを4週間ごとに投与し、プラセボと比較
• 6ヶ月後のトリグリセリド値への影響を評価

結果:

• オレザルセンの両用量で、トリグリセリド値が速やかに持続的に低下
• 50mg投与でプラセボと比較して49％、80mg投与で53％低下
• 血小板数などに大きな変化はなく、ALTとASTのわずかな上昇を認めたが、臨床的に重要な変化（正常上限の3倍以上）には差がなかった

結果の説明:

• 現在利用可能な治療法よりも大幅にトリグリセリド値を低下させることができ、安全性も確認された
• アポリポタンパクBとnon-HDLコレステロールの低下も認められ、動脈硬化のリスクマーカーとなる
• 重度の高トリグリセリド血症患者を対象とした2つの試験が進行中であり、さらなる有効性と安全性のデータが得られる予定
• 1300人以上の患者を対象とした大規模な心血管リスク低減試験が進行中で、冠動脈CTサブスタディも組み込まれている

ハナコ先生: サトシ先生、このオレザルセンについて、どのような患者さんに使えそうでしょうか？また、副作用などが心配なのですが、どのようにモニタリングすればよいでしょうか？

サトシ先生: ハナコ先生、重要な質問ですね。まず、高トリグリセリド血症の患者さんで、特に心血管疾患のリスクが高い方や、重症の高トリグリセリド血症の方に使用できそうです。副作用については、肝機能検査でALTとASTを定期的にチェックすることが大切です。ただ、この研究では臨床的に重要な上昇は見られなかったので、安全性は高いと考えられます。

ハナコ先生: なるほど、理解しました。ありがとうございます。そういえば、このオレザルセンは他の治療法とはどのように違うのでしょうか？

サトシ先生: オレザルセンは、APOC3というタンパク質をターゲットにしています。APOC3は、トリグリセリドリッチリポタンパク質の分解を阻害するので、オレザルセンはこの阻害を解除することでトリグリセリド値を下げるのです。他の治療法とは作用機序が異なり、より大きな効果が期待できます。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論を聞いて、オレザルセンの重要性がよく理解できました。この研究は、高トリグリセリド血症と心血管疾患のリスクを持つ患者さんにとって、新たな治療選択肢を提供する可能性を示しています。特に、現在の治療法では十分に管理できない重症の高トリグリセリド血症の患者さんに恩恵をもたらすでしょう。また、心血管リスクの低減効果についても、現在進行中の大規模試験の結果が待たれます。冠動脈CTサブスタディは、動脈硬化の進行に対する効果を直接評価できる点で重要です。オレザルセンは、高トリグリセリド血症と心血管疾患の管理において、大きな一歩となる可能性を秘めています。

関連する重要な研究知見:

• APOC3の機能喪失変異は、トリグリセリド値と心血管イベントのリスクを低下させる（Jørgensen et al., 2014; Crosby et al., 2014）
• アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いたAPOC3阻害は、高トリグリセリド血症患者においてトリグリセリド値を大幅に低下させる（Gaudet et al., 2015）
• 高トリグリセリド血症は、心血管疾患の独立したリスク因子である（Nordestgaard & Varbo, 2014）

背景:
EDTAキレーション療法は、毒性の金属であるカドミウムや鉛を体内から除去する治療法です。疫学研究では、これらの金属が心血管疾患の原因となることが示唆されています。私は2000年頃からキレーション療法に興味を持ち、NIHの助成金を得て、心血管疾患患者におけるEDTAキレーション療法の研究を行いました。その結果、心筋梗塞の既往がある患者では心血管イベントが18%減少し、糖尿病患者では41%減少しました。そこで、さらに3,000万ドルの助成金を得て、TACT2試験を実施しました。

方法:
TACT2試験では、2016年から2023年にかけて1,000人の糖尿病患者を対象に、EDTAまたはプラセボの点滴を40回行いました。平均年齢は67歳でした。

結果:
TACT2試験では、有益な効果は示されませんでした。EDTAを投与された患者の鉛レベルは、投与前の60%未満に低下しました。この10年間で、米国とカナダの鉛レベルは17から10に40%以上低下していました。TACT2試験に参加した患者の鉛レベルは9でした。

ハナコ先生: TACT1試験とTACT2試験の結果が異なるのはなぜでしょうか？鉛レベルの違いが関係しているのでしょうか？

サトシ先生: その通りですね。TACT1試験が行われた当時と比べて、TACT2試験の患者さんの鉛レベルはかなり低かったようです。鉛レベルが低い患者さんでは、キレーション療法の効果が限定的だったのかもしれません。

ハナコ先生: なるほど。では、鉛レベルの高い地域ではキレーション療法が有効である可能性はあるのでしょうか？

サトシ先生: その可能性はありますね。ただ、安全性には十分注意する必要があります。鉛レベルの高い患者さんを対象に、キレーション療法の効果と安全性を検討する研究が必要だと思います。

タケシ教授: お二人の議論を聞いていて、キレーション療法の効果は患者さんの鉛レベルに大きく依存することが分かりました。欧米など鉛レベルの低い地域では、糖尿病や心疾患の患者さんにキレーション療法を予防目的で使うべきではないでしょう。一方、鉛レベルの高い地域では、キレーション療法が心血管疾患の予防に役立つ可能性があります。ただし、安全性の確認が不可欠です。この研究は、キレーション療法の適応を考える上で重要な知見を提供したと言えます。

関連研究:

1. Lamas GA, et al. Effect of disodium EDTA chelation regimen on cardiovascular events in patients with previous myocardial infarction: the TACT randomized trial. JAMA. 2013;309(12):1241-1250.
   TACT1試験の結果を報告。心筋梗塞の既往がある患者で、EDTAキレーション療法により心血管イベントが18%減少した。
2. Lanphear BP, et al. Low-level lead exposure and mortality in US adults: a population-based cohort study. Lancet Public Health. 2018;3(4):e177-e184.
   米国の一般集団を対象とした研究。低レベルの鉛曝露でも、総死亡率や心血管死亡率の上昇と関連していた。

以上が、TACT2試験の背景、方法、結果、考察のまとめと、関連研究の紹介です。対話形式で分かりやすく説明できていれば幸いです。

背景:

• 心不全の80%の患者は過体重または肥満である。
• 肥満は心不全の根本的な原因である可能性がある。
• 肥満を治療標的とすることが、HFpEF (左室駆出率が保たれた心不全) の治療戦略として重要である。

方法:

• STEP HFpEF DM試験は、肥満関連の心不全と2型糖尿病を有する患者を対象とした。
• 対象患者は、HFpEFの診断があり、BMIが30以上の患者であった。
• 患者は、セマグルチド (目標用量 2.4 mg/週) またはプラセボに無作為に割り付けられ、52週間治療を受けた。
• 主要評価項目は、KCCQスコア (心不全関連症状および身体的制限の評価) と体重変化であった。

結果:

• セマグルチドは、KCCQスコアで測定された心不全関連症状と身体的制限を有意に改善した (群間差 7.3ポイント)。
• セマグルチドはプラセボと比較して、体重を6.4%減少させた。
• セマグルチドは、6分間歩行距離、複合エンドポイント、炎症マーカー (CRP) を改善した。
• セマグルチドは、NT-proBNP (うっ血のマーカー) を20%減少させた。
• セマグルチド群では、心不全の入院および緊急受診が少なかった (セマグルチド群7例、プラセボ群18例)。
• セマグルチドは忍容性が高く、重篤な有害事象はプラセボ群よりも有意に少なかった。

結果の説明:

• STEP HFpEFプログラムの両試験の結果を合わせると、セマグルチドがこのタイプの心不全に対する新しく効果的な治療選択肢であることが明確に示された。
• 肥満は、この患者集団における単なる併存疾患ではなく、多くの患者における心不全の発症および進行の根本的な原因である可能性が高い。
• 肥満関連のHFpEFを有する患者に対して、セマグルチドは高い有効性と忍容性を示す治療選択肢である。

ハナコ先生: こんにちは、この研究について質問があります。セマグルチドの治療効果は長期的に持続するのでしょうか?

サトシ先生: ハナコ先生、良い質問ですね。この試験では患者を52週間治療しましたが、その期間中に効果の減弱は見られませんでした。むしろ、時間とともに効果は増大し続けました。ただし、より長期間での効果を検討することは価値があるでしょう。

ハナコ先生: なるほど。それでは、抗肥満薬を用いたより大規模で長期的なアウトカム試験が必要だと思いますか?

サトシ先生: はい、その通りだと思います。この領域では、抗肥満薬を用いたより大規模で長期的なハードアウトカム試験を絶対に実施する必要があります。今回の試験結果は非常に有望ですが、長期的な効果と安全性を確認するためには、さらなる研究が求められます。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論を聞いて、この研究の重要性がよく分かりました。この研究は、肥満関連のHFpEFに対する新しい治療アプローチを示しています。セマグルチドは、心不全症状と身体的制限を改善し、体重減少、運動耐容能の向上、炎症の減少をもたらしました。これらの結果は、肥満がHFpEFの根本的な原因である可能性を示唆しており、肥満を治療標的とすることの重要性を強調しています。今後、より長期的なアウトカム試験が必要ですが、この研究は患者さんにとって大きな意義があると言えます。肥満関連のHFpEFを持つ患者さんに対して、セマグルチドは新たな希望をもたらす治療選択肢となるでしょう。

関連する重要な研究知見:

• 肥満は心不全の独立したリスク因子であり、HFpEFの患者の大多数が肥満を合併している (Obokata et al., 2017)。
• 肥満は、左室拡張障害、炎症、酸化ストレスの増加を通じてHFpEFの病態生理に関与している (Reddy et al., 2018)。
• GLP-1受容体作動薬 (セマグルチドなど) は、体重減少、心血管保護作用、抗炎症作用を有する (Drucker, 2021)。

背景:

• 高血圧は世界的に罹患率と死亡率の主要な原因の1つである。
• 現在の治療法では、ガイドラインで推奨される目標値まで血圧がコントロールされている患者の割合は少ない。
• 服薬アドヒアランスの低さが血圧コントロール不良の要因の1つと考えられている。

ハナコ先生: サトシ先生、現在の高血圧治療の問題点について教えていただけますか?

サトシ先生: はい、ハナコ先生。高血圧治療における主な問題点は、服薬アドヒアランスの低さによる血圧コントロール不良です。患者さんは多くの薬を処方されますが、必ずしも指示通りに服用しているわけではありません。そのため、長期作用型で皮下投与可能な治療法が求められています。

方法:

• KARDIA-2試験は、高血圧患者を対象としたzisanの第2相試験である。
• 対象は、未治療または1〜2剤で治療中にもかかわらず血圧コントロール不良の患者。
• 3つの背景療法(インダパミド2.5mg、アムロジピン5mg、オルメサルタン40mg)のいずれかにランダムに割り付け。
• 4週間の背景療法後、zisan 600mgの皮下投与またはプラセボにランダムに割り付け。
• 主要評価項目は、24時間自由行動下血圧測定による収縮期血圧のベースラインからの変化量。

ハナコ先生: 試験デザインについて詳しく教えていただけますか?特に、背景療法とzisanの投与方法が気になります。

サトシ先生: KARDIA-2試験では、まず患者さんを3つの背景療法にランダムに割り付けました。これらは高血圧治療でよく使われる薬剤を適切な用量で選択しています。4週間の背景療法後、血圧が高値で服薬アドヒアランスが80%以上の患者さんを、zisan 600mgの皮下投与群とプラセボ群にランダムに割り付けました。zisanは6ヶ月間隔で投与する長期作用型の薬剤です。

結果:

• Zisan投与により、2週目までに全患者で血漿アンジオテンシノーゲン濃度が95%以上抑制され、6ヶ月まで持続した。
• 背景療法に関わらず、zisan群ではプラセボ群と比較して有意な血圧低下が認められた。
• 3ヶ月時点での収縮期血圧のベースラインからの低下量は、インダパミド群で12mmHg、アムロジピン群で10mmHg、オルメサルタン群で4mmHgであった。
• 6ヶ月時点でも、追加治療下において血圧低下効果は持続していた。
• 軽度の高カリウム血症、低血圧、腎機能悪化がzisan群で多く認められたが、一過性であり重篤な有害事象はなかった。

タケシ教授: ハナコ先生、サトシ先生、議論ありがとうございました。KARDIA-2試験の結果から、zisanは既存の降圧療法に上乗せすることで、さらなる血圧低下効果が期待できる薬剤だと言えます。特に服薬アドヒアランスが問題となる患者さんに対して、6ヶ月に1回の皮下投与で血圧管理ができる可能性が示唆されました。今後、高リスク患者や慢性腎臓病患者を対象としたKARDIA-3試験の結果が待たれます。zisanの安全性についてはさらなるデータの蓄積が必要ですが、高血圧治療における新たな選択肢となることが期待されます。

関連する重要な研究:

• アンジオテンシノーゲンを標的とすることで、より完全にレニン・アンジオテンシン系を抑制できる可能性がある(Uijl et al., 2021)。
• 高血圧患者の約40%が現在の治療法ではガイドラインで推奨される目標値まで血圧がコントロールされていない(Chow et al., 2013)。
• 服薬アドヒアランスの低さが血圧コントロール不良の要因の1つである(Burnier & Egan, 2019)。

背景:

• LIB Therapeuticsは、既存の薬剤よりも多くの利点があると考えられる第3世代のPCSK9阻害剤を開発している。
• この試験は、新薬の登録と承認の一部であり、大規模な患者集団における52週間の安全性と有効性を評価するピボタル第3相試験の1つである。
• Neod delpitは、PCSK9に特異的に結合するように改変されたフィブロネクチンをベースにした非常にユニークな小さな結合タンパク質である。

方法:

• 心血管疾患または最新の欧米ガイドラインによる心血管疾患の非常に高いリスクを有する患者を対象とした。
• 全ての患者は、最大耐用量の標準的なスタチン療法を受けており、約16%の患者は、エゼチミブと呼ばれる2番目の経口薬も服用していた。
• 本剤は月1回、1.2mLの非常に小さな注射で投与され、他のモノクローナル抗体とは異なり、冷蔵の必要がなく室温で安定している。

結果:

• 52週目の主要評価項目において、安全性と有効性が示された。
• 有効性に関しては、平均LDL-C減少率は約56%であった。
• 最も厳しいガイドラインで追加療法を行い、LDLターゲットを達成した患者の割合を調べたところ、90%以上の患者が両方の基準を満たした。
• 安全性については、922人の患者集団において、活性薬とプラセボの間で有害事象に差はなかった。

結果の説明:

• 本剤は、モノクローナル抗体と比較して、真の月1回投与（年間12回投与）を提供する。
• 非常に小さな注射で、プラセボと同様の良好な安全性と忍容性を有し、LDL-C減少に関して非常に効果的である。
• 現在最も厳しい治療目標を達成するための優れた有効性を示した。
• 冷蔵保存の必要がなく、患者が会議に出張する際にも薬を持参できるなど利便性が高い。

ハナコ先生: この研究は、心血管疾患のリスクが高い患者さんにとってとても重要だと思います。でも、PCSK9阻害剤の作用機序について、もう少し詳しく教えていただけますか？

サトシ先生: はい、もちろんです。PCSK9は、LDLレセプターに結合してその分解を促進するタンパク質です。PCSK9阻害剤は、PCSK9と結合することでLDLレセプターへの結合を阻害し、LDLレセプターのリサイクルを促進します。その結果、LDLレセプターが増加し、血中のLDLコレステロールを効率的に取り込むことができるようになります。これにより、動脈壁へのLDLの蓄積を防ぐことができるのです。

ハナコ先生: なるほど、よく分かりました。それで、この研究で使用されたNeod delpitという薬剤は、既存のPCSK9阻害剤と比べてどのような利点があるのでしょうか？

サトシ先生: Neod delpitは、完全にヒト由来のタンパク質で構成されており、非常に小さな分子量を持っています。このため、月1回の投与で十分な効果が得られ、既存の薬剤よりも利便性が高いと言えます。また、室温で安定しているため、冷蔵保存の必要がなく、患者さんにとって扱いやすい薬剤だと思います。さらに、この研究では、高い有効性と安全性が示されています。LDLコレステロールを大幅に減少させ、最新のガイドラインで求められる厳しい目標値を達成した患者さんの割合も高かったですね。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論を聞いて、この研究の意義がよく分かりました。PCSK9阻害剤は、スタチンでは十分に管理できない高リスク患者さんにとって重要な治療選択肢です。Neod delpitは、既存の薬剤と比べて月1回の投与で高い有効性と安全性を示しており、患者さんにとって利便性の高い薬剤であると言えます。また、非常に厳しい治療目標を達成できる点も優れています。この研究は、心血管疾患の予防において、新たな選択肢を提供するものであり、患者さんのQOL向上にも寄与すると考えられます。今後、心血管アウトカム試験などの追加研究により、長期的な有効性と安全性が確認されれば、臨床現場での使用がさらに広がっていくでしょう。

関連する主要な研究知見:

1. FOURIER試験（Sabatine et al., 2017）: エボロクマブ（Repatha）が心血管イベントのリスクを15%減少させることを示した。
2. ODYSSEY OUTCOMES試験（Schwartz et al., 2018）: アリロクマブ（Praluent）が心血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、不安定狭心症による入院のリスクを15%減少させることを示した。
3. ORION-10試験（Ray et al., 2020）: siRNA therapeuticであるインクリシランが、LDLコレステロールを約50%減少させ、12ヶ月間の投与で安全性と忍容性が高いことを示した。

以上が、LIBerate-CVD試験に関するハナコ先生、サトシ先生、タケシ教授の議論のまとめと、関連する主要な研究知見です。新しいPCSK9阻害剤であるNeod delpitは、心血管疾患の予防において有望な治療選択肢となる可能性があります。

背景:

• 米国では、スタチン治療の適応がある患者の50%未満しか実際に治療を受けていない
• このギャップを埋めるために、ルバスタチン5mgを処方箋なしで利用可能にする取り組み(TACTiC)が行われた

方法:

• ウェブアプリを開発し、患者が人口統計学的データ、コレステロール値、併用薬を入力すると、10年リスクを計算し、現在のガイドラインに基づいて適格性を判断
• 1,200人の患者が登録し、実際に処方箋なしでルバスタチンを受け取った
• 盲検化された臨床医が患者の適格性を判断し、ウェブアプリでの患者の自己選択評価との一致率を調べた

結果:

• 臨床医の評価とウェブアプリを使用した患者の自己選択評価の一致率は91%であった(FDA要求の85%以上の信頼区間下限を達成)
• 6ヶ月の治療期間中、患者はウェブアプリを使用して薬を安全かつ効果的に使用できた(一致率98%)
• LDLコレステロールは35.5%低下した(FDA要求の15%以上を達成)

ハナコ先生: サトシ先生、この研究の意義について教えていただけますか?

サトシ先生: はい、ハナコ先生。この研究は、患者が臨床医の評価と一致するようにスタチンを自己選択でき、処方箋なしで安全に使用できることを示しています。また、臨床的に意味のあるLDLコレステロールの低下も達成されました。これにより、米国で初の処方箋不要のスタチンが承認される可能性が高まりました。

ハナコ先生: なるほど。でも、患者が自分で適切に判断できるのか心配です。副作用のリスクはないのでしょうか?

サトシ先生: その点は重要な指摘ですね。この研究では、ウェブアプリを使用した患者の自己評価と臨床医の評価が高い一致率を示したことから、患者は適切に自己選択できると考えられます。また、6ヶ月の使用期間中も安全性が確認されました。ただし、副作用のモニタリングは継続的に行う必要があるでしょう。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論を踏まえ、この研究の意義をまとめると、スタチンへのアクセスを改善し、治療ギャップを埋める可能性を示したことが重要なポイントだと思います。処方箋不要のスタチンが承認されれば、より多くの患者が適切な治療を受けられるようになるでしょう。ただし、副作用のモニタリングや患者教育は引き続き重要です。

関連する重要な研究結果:

• スタチンは心血管イベントのリスクを減らすことが知られている (Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, 2010)
• スタチン治療のアドヒアランスが低いことが問題視されている (Vonbank et al., 2018)
• 処方箋不要のスタチンは、治療ギャップを埋める可能性がある (Nissen et al., 2023)

以上が、TACTiC試験の背景、方法、結果、議論、および関連研究の要約です。この研究は、スタチンへのアクセス改善と治療ギャップの解消に向けた重要な一歩となる可能性があります。

背景:

• 長い間、エボリュートのセルフエクスパンディングスープラアニュラーバルブは、イントラアニュラーバルーンエクスパンダブルバルブよりも血行動態が優れていることが知られていた。
• しかし、その重要性や正確な数値、違いは分かっていなかった。
• TAVRデバイスを比較するランダム化試験がほとんどなかったため。
• 小さな大動脈弁輪を持つ患者に焦点を当てた。血行動態が最も重要な患者群であるため。

方法:

• メドトロニックのEvolut、Evolut Pro Plus、FXデバイスと、Edwards LifesciencesのSapien 3、Sapien 3 Ultraデバイスを比較するランダム化試験を実施。
• 全ての手術リスクの患者を対象とし、二尖弁も含めた。
• 北米、ヨーロッパ、中東の13カ国、83施設でグローバルに実施。
• 716人の患者を1対1でランダム化し、1年後に2つの共同主要エンドポイントを評価。5年間のフォローアップを計画。

結果:

• 2つの共同主要エンドポイントは両方とも達成された。
• 1つ目の主要エンドポイントは、死亡率、重度の脳卒中、心不全の再入院に基づく臨床転帰。セルフエクスパンディングバルブが約1.2%優れていたが、非劣性のマージン内だった。
• 2つ目のエンドポイントは、生体弁機能不全を評価。血行動態的構造的弁機能不全、非血行動態的構造的弁機能不全(patient-prosthesis mismatch、大動脈弁逆流、血栓症、心内膜炎、大動脈弁再介入を含む)で構成。セルフエクスパンディングバルブが30%以上優れ、優越性のエンドポイントを満たした。
• 主要エンドポイントを達成したため、階層的に重要な二次エンドポイントを評価。平均圧較差はセルフエクスパンディングバルブで8 mmHg低く、有効弁口面積は0.5 cm²大きかった。血管内超音波検査(IVUS)は0.1 mm高く、重度のpatient-prosthesis mismatchは1年後に7%低かった。軽度以上の大動脈弁逆流は、1年後にセルフエクスパンディングバルブで7%、バルーンエクスパンダブルバルブで20%だった。

結果の説明:

• 小さな弁輪を持つ患者の大多数は女性であり、この試験では87%、他の小さな大動脈弁輪の試験では90%が女性だった。
• これは、2つのバルブを比較し、小さな大動脈弁輪に焦点を当て、女性を主に登録した最初のランダム化試験。
• 小さな大動脈弁輪を持つ女性患者では、セルフエクスパンディングバルブは1年後の臨床転帰を犠牲にすることなく、著しく良好な弁の性能を提供することがわかった。
• これらの患者には、セルフエクスパンディングスープラアニュラーバルブを使用することを主に検討すべき。
• 今後5年間で、この血行動態の違いが臨床転帰にも影響を与えるかどうかを確認する予定。

ハナコ先生: サトシ先生、この研究について詳しく教えていただけますか?特に、セルフエクスパンディングバルブとバルーンエクスパンダブルバルブの違いについて理解を深めたいです。

サトシ先生: もちろんです、ハナコ先生。この研究では、現在最も広く使用されている2つのTAVRデバイス、メドトロニックのエボリュートとエドワーズライフサイエンスのサピエン3を比較しました。エボリュートはセルフエクスパンディングスープラアニュラーバルブで、実際のリーフレットが弁輪の上にあります。これにより、同じ弁輪に対して、より大きな弁口面積を得ることができます。
一方、サピエン3はバルーンエクスパンダブルイントラアニュラーバルブです。2つのバルブには、ストラットの位置や金属フレーム内の組織量にも違いがあります。しかし、血行動態は、セルフエクスパンディングスープラアニュラーバルブの方が優れていることが示されています。

ハナコ先生: なるほど。では、この研究の結果は、実際の患者さんにとってどのような意味があるのでしょうか?

タケシ教授: ハナコ先生、サトシ先生、素晴らしい議論ですね。この研究は、小さな大動脈弁輪を持つ患者、特に女性患者にとって重要な意味を持っています。
セルフエクスパンディングスープラアニュラーバルブは、臨床転帰を犠牲にすることなく、著しく良好な弁の性能を提供します。つまり、患者さんは、合併症のリスクを高めることなく、より良い血行動態の恩恵を受けられるということです。
また、この研究は、TAVRデバイスの選択において、患者の特性、特に弁輪のサイズと性別を考慮することの重要性を示しています。小さな弁輪を持つ女性患者には、セルフエクスパンディングスープラアニュラーバルブが理想的な選択肢となる可能性があります。
今後5年間のフォローアップで、この血行動態の違いが長期的な臨床転帰にも影響を与えるかどうかが明らかになるでしょう。これは、TAVRを受ける患者さんにとって、より良い治療選択につながる可能性があります。

関連する主要な研究知見:

1. Popma et al. (2019)は、エボリュートバルブとサピエン3バルブを比較し、エボリュートバルブの方が優れた血行動態を示すことを報告しました。
2. Zorn et al. (2016)は、小さな大動脈弁輪を持つ患者におけるTAVRの有効性と安全性を示しました。
3. Ndunda et al. (2019)は、女性患者におけるTAVRの臨床転帰を調査し、TAVRが女性にとって有効で安全な治療選択肢であることを示唆しました。

これらの研究は、小さな大動脈弁輪を持つ患者や女性患者におけるTAVRの有効性と安全性を支持するものであり、今回の研究結果を裏付けています。

背景:

• DEDICATE試験は、低〜中リスクの患者集団におけるSAVRまたはTAVIを比較するオールカマー試験である。
• 4400人以上の患者が、SAVRまたはTAVIにランダムに割り当てられた。
• 患者は65歳以上で、低〜中リスクでなければならなかった。

方法:

• ハートチームが本試験の中心となり、適格性を決定し、割り当てられた治療選択肢に基づいてデバイスの選択と手技ケアを決定した。
• 患者は1年間フォローアップされた。
• 主要な安全性評価項目は、1年間の全原因死亡または脳卒中であり、これが本解析の主要評価項目であった。
• 患者は、5年後の死亡または脳卒中の主要有効性アウトカムについて、さらに5年間フォローアップされる予定である。

結果:

• TAVIは、主要評価項目である死亡または脳卒中に関して、ハザード比0.53でSAVRに対して非劣性であった。
• いくつかの副次的評価項目や、主要評価項目の構成要素、例えば死亡率は、TAVI群でSAVR群と比較して有意に低かった。

結果の説明:

• これまでのエビデンスに加えて、1年間の時間枠内では、低リスクのより若い患者に対しても、カテーテルベースの治療を支持する強力な根拠がある。
• DEDICATEは、学術研究機関のみが主催・資金提供する独立した試験であり、すべてのデバイスが許可されている。
• 特に、低リスクの若年患者集団については、長期的なデータが不可欠である。
• 最終的な結論を出すためには、5年、10年の時点でのフォローアップが必要である。

ハナコ先生: サトシ先生、この研究で使用されたデバイスについて詳しく教えていただけますか?

サトシ先生: ハナコ先生、この試験では特定のデバイスメーカーに限定されず、すべてのデバイスが許可されていました。これにより、日常の臨床ケアに近い環境で患者を評価することができました。

ハナコ先生: なるほど。低リスクの若年患者に対するTAVIの長期的な影響について、もう少し詳しく知りたいのですが。

サトシ先生: その通りですね。この試験は現在も進行中で、5年後、10年後のフォローアップデータが非常に重要になります。長期的な予後を評価することで、この患者集団に対するTAVIとSAVRの最終的な結論を出すことができるでしょう。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論を踏まえると、DEDICATE試験は低〜中リスクの患者集団におけるTAVIの有効性と安全性を示す重要な研究であると言えます。特に、1年時点での結果は、若年の低リスク患者に対してもカテーテルベースの治療が有望であることを示唆しています。ただし、長期的な予後を評価するために、5年後、10年後のフォローアップが不可欠です。この研究は、学術研究機関が独立して実施したものであり、すべてのデバイスが使用可能であったことから、日常臨床に近い環境で結果を評価できる点でも意義深いと言えるでしょう。低〜中リスクの大動脈弁狭窄症患者にとって、TAVIが新たな治療選択肢となる可能性を示したこの研究結果は、患者の予後改善に大きく貢献すると期待されます。

関連する主要な研究結果:

• PARTNER 3試験: 低リスクの大動脈弁狭窄症患者において、TAVIはSAVRと比較して死亡または障害を伴う脳卒中の複合アウトカムを有意に減少させた (Leon et al., 2019)。
• Evolut Low Risk試験: 低リスクの大動脈弁狭窄症患者において、TAVIはSAVRと比較して死亡または障害を伴う脳卒中の複合アウトカムに関して非劣性であった (Popma et al., 2019)。

背景:
糖尿病患者は心不全のリスクが2倍以上に高まる。特に糖尿病性心筋症は顕性心不全に進行するリスク因子である。
アルドース還元酵素阻害薬は以前から存在したが、副作用が多く効力も低かった。新薬AT-001は効力が高く特異的で忍容性も良好。
2型糖尿病と糖尿病性心筋症を有するStage B心不全患者を対象に、AT-001の心不全予防効果を検討した。

方法:
2型糖尿病とStage B心不全を有し、明らかな心血管疾患・弁膜症・不整脈のない691名を、プラセボ群、AT-001低用量群(1日2回1000mg)、高用量群(1日2回1500mg)に無作為に割り付けた。
15ヶ月後の最高酸素摂取量(peak VO2)のベースラインからの変化量を主要評価項目とした。
副次評価項目は、peak VO2が6%以上低下した患者の割合、NT-proBNP値の変化、KCCQスコアなどの症状・QOL指標の変化、顕性心不全イベントの発生など。

結果:
高用量群ではpeak VO2の有意な低下はなかったが、プラセボ群と比較した最小二乗平均差は0.30で有意差はなかった。
事前に規定したSGLT2阻害薬/GLP-1受容体作動薬非使用のサブグループ解析では、高用量群でpeak VO2が0.08上昇、プラセボ群で0.54低下し、群間差0.62はp=0.04で有意だった。
peak VO2が6%以上低下した患者割合は高用量群で36%、プラセボ群で42%だった(nominal p=0.05)。
顕性心不全イベント発生数は高用量群で14、プラセボ群で26とχ2検定でp=0.01と有意に少なかった。

ハナコ先生: AT-001は糖尿病性心筋症患者のpeak VO2低下を抑制する可能性が示唆されましたが、主要評価項目では有意差が出ませんでしたね。なぜ15ヶ月間という試験期間だったのでしょうか?

サトシ先生: COVID-19パンデミックによる被験者登録の遅れから、当初計画の27ヶ月から15ヶ月に短縮せざるを得なかったそうです。より長期の試験であれば治療効果が検出できた可能性はありますね。
また、本試験では血糖コントロールが非常に良好な患者が対象でした。アルドース還元酵素の活性化には高血糖が関与するため、実臨床でよく見られるようなコントロール不良例も含めればより効果が出たかもしれません。

ハナコ先生: なるほど。それにしてもSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬の処方率が低いのが気になりました。サブグループ解析の結果からは、これらの薬を使っていない患者にはAT-001が有用かもしれないと考えられますね。

サトシ先生: おっしゃる通りです。大規模臨床試験で心血管イベント抑制効果が示されているこれらの薬剤ですが、実臨床では様々な理由から使用が進んでいないのが実情です。AT-001はSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬が使えない、あるいは効果不十分な患者に使える可能性がありそうです。ただし本試験の結果からは限界もあるので、今後のさらなる検討が必要ですね。

タケシ教授: ハナコ先生、サトシ先生、議論ありがとうございました。本試験は主要評価項目では有意差が出なかったものの、サブグループ解析や副次評価項目の結果からは、AT-001が糖尿病性心筋症患者の心機能悪化を抑制し、ひいては心不全発症を予防する可能性が示唆されました。
治療期間を延長したり、血糖コントロールがより不良な患者も対象に加えることで、より明確な効果が検出できるかもしれません。またSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬との併用や使い分けについても検討課題です。
心不全は患者のQOLや予後を大きく損なう疾患であり、その予防は臨床的に重要な意義があります。AT-001のような新たな治療選択肢の開発は、糖尿病患者の心不全予防に貢献すると期待されます。EXSCELLENTやEMPA-REG OUTCOMEなどの大規模臨床試験で、SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬の心不全予防効果が示されていますが、実臨床ではまだ十分に浸透していないのが課題です。AT-001も含め、これらの薬剤をどのように使っていくかについて、今後さらなるエビデンスの蓄積が望まれます。

背景:
– 心不全は左房圧の上昇を特徴としており、これが肺にまで影響を及ぼし、呼吸困難を引き起こす。
– 左房圧の上昇は心不全による入院の数日前から認められることが多い。
– 左房と右房の間に小さな交通路を作り、左房圧を下げることで、呼吸困難を緩和し、心不全患者の予後を改善できる可能性がある。
– 先天性心疾患の一種であるLutembacher症候群では、僧帽弁狭窄症と心房中隔欠損症を合併している患者の予後が良好であることが知られている。
– 急性非代償性心不全の治療に心房中隔切開術が用いられることもある。
– 左房と右房の間に小さな開口部を作成するために、恒久的なデバイスを留置したり、デバイスを残さずに穴を開けたりする方法など、約10社のメーカーが様々な方法を開発している。

方法:
– V-Wave社製の investigational device (Ventura interatrial shunt) を用いて試験を行った。
– 508人の患者を94施設から登録し、11カ国で実施された国際多施設共同試験である。
– 左室駆出率に関係なく、ガイドラインに基づく最大耐用量の内科的治療を受けているにも関わらず症状を有する心不全患者を対象とした。
– 主要評価項目は、①30日以内のデバイスまたは手技に関連する有害事象 (MACE)、②2年間のフォローアップ期間における心血管イベントと生活の質 (KCCQ) の階層的複合エンドポイントとした。
– 左室駆出率40%をカットオフ値として層別化し、無作為化を行った。
– 徹底した盲検化を行い、患者、家族、医師、看護師、ヘルスケア・アセッサー、臨床イベント委員会を含む全ての関係者が盲検化された。

結果:
– 508人の患者が無作為化され、250人がシャント群、258人がプラセボ群に割り付けられた。
– 30日以内のMACE発生率はシャント群で0%であり、主要安全性評価項目を満たした (P<0.001)。
– 主要有効性評価項目である心血管イベントとKCCQスコアの複合エンドポイントには群間で有意差を認めなかった (P=0.20)。
– サブグループ解析の結果、左室駆出率が40%以下の患者群では、シャント群で2年間の心血管イベントが45%減少した (P<0.001)。一方、左室駆出率が40%を超える患者群では、シャント群で68%増加した (P=0.001)。
– 左室駆出率が低下した患者群では、心不全による入院が大幅に減少し、左室補助装置や心臓移植の必要性がやや減少し、死亡率が37%減少する傾向があった。
– 左室駆出率が保たれている患者群では、シャント群で心不全による入院が2倍に増加し、死亡率が3倍に増加した。
– KCCQスコアは、左室駆出率の程度に関わらず、両群ともベースラインから10～15ポイント改善した。

結果の説明:
ハナコ先生: サトシ先生、シャント治療が左室駆出率の低下した心不全患者さんで有効だったのはなぜだと思いますか？また、左室駆出率が保たれている患者さんではむしろ悪化したのはどうしてでしょうか。

サトシ先生: ハナコ先生、左室駆出率の低下した心不全患者さんの心臓は柔らかく、左室は拡大していて、肺動脈圧はそれほど高くありません。そのため、右心系は左房から右房へ約1L/分の血流量の増加を許容できたのだと思います。その結果、右室や下大静脈のサイズは増大せず、肺動脈圧も上昇しなかったのでしょう。一方、左室駆出率が保たれている心不全患者さんでは、左室と右室の両方が硬く、左房から右房への血流が増加すると、右室と下大静脈が拡大し、肺動脈圧が上昇して心拍出量が低下したのだと考えられます。つまり、右心系が血流量の増加に耐えられなかったということですね。

タケシ教授: お二人の議論を聞いていて、このRELIEVE-HF試験の結果は非常に示唆に富んでいると感じました。左室駆出率が低下した心不全患者さんにおいては、シャント治療によって心血管イベントが減少し、予後が改善する可能性が示されました。一方、左室駆出率が保たれている心不全患者さんでは、シャント治療によって心血管イベントが増加し、予後が悪化する可能性が示唆されました。ただし、KCCQスコアで評価した生活の質は、左室駆出率に関わらず両群で同程度に改善しており、この点は注目に値します。今後は、より詳細なサブグループ解析を行い、シャント治療の適応となる患者さんを慎重に選択していく必要があるでしょう。また、KCCQスコアと予後の乖離についても、さらなる検討が必要だと思います。いずれにしても、今回の試験結果は、左室駆出率の低下した心不全患者さんに対する新たな治療選択肢としてのシャント治療の可能性を示したものであり、今後の心不全治療に大きなインパクトを与える可能性があると考えます。

背景:
乳がんや非ホジキンリンパ腫の生存者は、原疾患の治療の一環として心毒性のある薬剤を投与されます。これらの重要な治療が患者の生存の質に与える影響を減らすことが重要です。

方法:
PROACT試験は、多施設共同無作為化比較試験であり、アンスラサイクリン系化学療法に伴う心筋障害を予防するためのACE阻害薬エナラプリルの効果を評価しました。一次エンドポイントは、高感度心臓トロポニンTによる心筋障害の検出でした。二次エンドポイントには、心臓トロポニンIと心エコー図による心機能の評価が含まれました。

結果:
エナラプリル20mg/日への滴定投与は、化学療法による心筋障害に影響を与えませんでした。これは、トロポニンT、トロポニンI、左室グローバル縦ストレイン、左室駆出率のすべてで一貫していました。

結果の説明:
この研究は、化学療法開始前のACE阻害薬による予防的使用については、これ以上研究すべきではないことを示唆しています。ただし、患者を注意深く経過観察し、後に心毒性が発生した場合には、これらの治療が有用である可能性があります。次のステップとして、長期的なフォローアップを行い、遅発性の効果や利益がないかを確認する必要があります。

ハナコ先生: サトシ先生、この研究結果は臨床現場でどのように活用できるでしょうか?

サトシ先生: ハナコ先生、この研究は、化学療法開始前のACE阻害薬の予防的使用が心筋障害を防ぐのに効果的ではないことを示しています。しかし、患者を注意深く経過観察し、心毒性が発生した場合には、ACE阻害薬が有用である可能性があります。

ハナコ先生: なるほど。では、心毒性のリスクが高い患者に対して、どのようなフォローアップが必要でしょうか?

サトシ先生: 高用量のアンスラサイクリン系化学療法を受けている患者は、心不全を発症するリスクが高いため、定期的な心エコー図検査や心臓バイオマーカーのモニタリングが重要です。心毒性の兆候が見られた場合には、早期に治療を開始することが大切ですね。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論を聞いて、この研究は臨床現場に重要な示唆を与えていると思います。化学療法による心毒性は、がん患者の生存の質に大きな影響を与えます。この研究は、ACE阻害薬の予防的使用が効果的ではないことを示しましたが、心毒性のリスクが高い患者に対する注意深いモニタリングと、心毒性が発生した場合の早期治療の重要性を強調しています。今後、さらなる長期的なフォローアップデータが得られることで、がん患者の心臓の健康を守るための戦略が明らかになることを期待しています。

関連する主要な研究結果:

• Cardinale D, et al. (2015): アンスラサイクリン系化学療法を受けた乳がん患者において、トラスツズマブ治療中のACE阻害薬の予防的使用は、心機能低下を防ぐのに効果的ではなかった。
• Gulati G, et al. (2016): 高用量のアンスラサイクリン系化学療法を受けた患者では、心エコー図検査による早期の心機能評価と、心毒性が検出された場合の早期治療介入が重要である。

背景:
冠静脈洞リデューサーは、静脈循環から狭心症を改善すると考えられている唯一のデバイスです。このデバイスは、冠静脈洞の血流を減少させ、経皮的に内頸静脈から植え込まれます。以前のKAZY試験では、このデバイスが狭心症を改善することが示されましたが、プラセボ対照と盲検化の面で、現在の基準とは異なっていました。そのため、再度このデバイスの有効性を検証する必要がありました。

方法:
ORBITA COSMICは、冠静脈洞リデューサーの有効性を評価するランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。冠動脈疾患、心筋虚血、最大耐用量の抗狭心症薬を服用しているにもかかわらず狭心症があり、再血管化の選択肢がない患者を対象としました。患者は1対1の割合で、冠静脈洞リデューサーまたはプラセボ処置にランダムに割り当てられました。主要評価項目は、6ヶ月後のストレス時心筋血流量と、スマートフォンアプリで報告された狭心症のエピソード数でした。

結果:
6ヶ月後のストレス時心筋血流量には、両群間で差がありませんでした。しかし、内皮下灌流の改善が見られました。重要なのは、冠静脈洞リデューサーによって狭心症が改善したことです。この効果は10週目に現れ、6ヶ月後まで持続しました。

考察:
ORBITA COSMICの主な目的の1つは、作用機序を解明することでした。虚血性心筋への灌流の再分配と内皮下への灌流の再分配が仮説としてありましたが、前者は否定的でした。しかし、後者は確認されました。冠静脈洞リデューサーの植え込みから狭心症の改善に至るまでの過程については、まだ不明な点が多いと考えられます。難治性狭心症患者に対する新しい治療選択肢が示されたことが重要です。今後、この研究の二次解析や、作用機序を解明するための新しい研究が必要です。

ハナコ先生: この研究について、まだよく分からないことがあります。冠静脈洞リデューサーの作用機序について、もう少し詳しく教えていただけますか?

サトシ先生: はい、ハナコ先生。冠静脈洞リデューサーは、冠静脈洞の血流を減少させることで、虚血心筋への灌流を再分配すると考えられています。また、内皮下への灌流の再分配も観察されました。これらの機序が、狭心症の改善につながっている可能性があります。ただし、まだ完全には解明されていないので、さらなる研究が必要ですね。

ハナコ先生: なるほど。難治性狭心症の患者さんにとって、新しい治療選択肢が増えるのは良いことだと思います。でも、まだ作用機序が不明確なので、慎重に適応を判断する必要がありそうですね。

サトシ先生: その通りです。現時点では、再血管化の選択肢がなく、薬物療法でも改善しない難治性狭心症の患者さんが主な適応になると思います。ただし、今後の研究次第では、適応が拡大される可能性もあるでしょう。症例ごとに、リスクとベネフィットを慎重に検討する必要がありますね。

タケシ教授: お二人の議論を聞いて、私からも少しまとめさせていただきます。ORBITA COSMICは、冠静脈洞リデューサーが難治性狭心症の新しい治療選択肢となる可能性を示した重要な研究です。プラセボ対照試験で狭心症の改善効果が確認されたことは意義深いですが、作用機序については不明な点が残っています。今後、二次解析や新しい研究によって、作用機序の解明が進むことが期待されます。また、適応の判断には慎重さが必要ですが、難治性狭心症の患者さんにとっては希望となる結果だと言えるでしょう。

背景:
心筋梗塞患者における貧血は一般的であるが、輸血のしきい値を確立するための試験データは不足している。MINTトライアルは、急性心筋梗塞の貧血患者3,554人を制限的輸血戦略と自由輸血戦略にランダムに割り付けた。

方法:
このサブグループ解析の目的は、貧血を伴う1型および2型心筋梗塞患者における制限的輸血と自由輸血の有効性を比較することであった。

結果:
1型心筋梗塞患者では、制限的輸血群で30日死亡率またはMIが18.2%、自由輸血群で13.8%であった(相対リスク1.32、信頼区間は1を超えない)。2型心筋梗塞では、制限的輸血と自由輸血で30日死亡率またはMIに差はなかった。交互作用検定は有意ではなかった(p=0.16)。

結果の説明:
1型または2型心筋梗塞において、どちらの輸血戦略が優れているかは証明されなかったが、貧血を伴う急性心筋梗塞患者、特に1型心筋梗塞患者では、制限的輸血戦略が自由輸血戦略と比較して有害である可能性が示唆された。

ハナコ先生: この研究について理解を深めたいのですが、1型心筋梗塞と2型心筋梗塞の違いを教えていただけますか?

サトシ先生: はい、ハナコ先生。1型心筋梗塞は、冠動脈プラークの破綻による急性の動脈閉塞が原因です。一方、2型心筋梗塞は、冠動脈の閉塞はないものの、酸素需要と供給のアンバランスによって心筋が損傷を受けます。病態生理が異なるため、輸血の効果も異なる可能性があります。

ハナコ先生: なるほど。では、この研究結果が臨床現場でどのように活用できるのでしょうか?

サトシ先生: この研究は、貧血を伴う急性心筋梗塞患者、特に1型心筋梗塞患者では、制限的輸血戦略が有害である可能性を示唆しています。ただし、交互作用検定が有意ではなかったため、断定的な結論を出すことはできません。今後、心筋梗塞のタイプや大きさ、ST上昇の有無などを考慮した更なる研究が必要です。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論を聞いて、この研究の重要性が理解できました。この研究は、貧血を伴う急性心筋梗塞患者における最適な輸血戦略を見出すための第一歩です。特に1型心筋梗塞患者では、制限的輸血戦略が有害である可能性が示唆されたことは注目に値します。今後、心筋梗塞の種類や重症度を考慮した研究を進めることで、患者個々に適した輸血戦略を確立できると期待されます。これにより、心筋梗塞患者の予後改善につながるでしょう。

背景:

• 急性心筋梗塞と多枝病変を有する患者は重篤な合併症のリスクが高い。
• 非責任病変(non-culprit lesions)に対する最良の治療戦略は長く不明確であった。

方法:

• 多国籍のRRCTハイブリッドレジストリベースのランダム化比較臨床試験を7カ国32病院で実施。
• 91%がSTEMI、9%が超高リスクNSTEMIの患者を対象とし、全員が多枝病変を有していた。
• 患者を1対1の割合で、全ての非責任病変に対する入院中のFFRガイドPCIか、初期の保存的治療にランダムに割り付けた。
• 中央値4.8年のフォローアップを行った。

結果:

• 主要複合エンドポイント(全死因死亡、新規心筋梗塞、予定外の血行再建)に群間差はなかった(p=0.53、HR=0.93)。
• 主要二次エンドポイントの死亡と心筋梗塞にも群間差はなかった。
• 完全血行再建群で予定外の血行再建が数値的に少なかったが有意差はなかった。
• 予定および予定外の血行再建の複合エンドポイントは、完全血行再建群で有意に減少した(HR=0.59)。

ハナコ先生: STEMIと多枝病変の患者に対して、FFRガイドの完全血行再建と責任病変のみのPCIを比較したんですね。でも、ハードエンドポイントに明確な効果がなかったのはなぜでしょうか?

サトシ先生: ハナコ先生、鋭い質問ですね。この研究では、完全血行再建群でハードエンドポイントの発生が数値的に少なかったものの、統計的有意差はありませんでした。一方、予定外の血行再建は完全血行再建群で有意に減少しています。COMPLETEやFIRE試験ではハードエンドポイントの明確な減少が示されていますが、本研究の結果はそれらを補完するものだと考えられます。完全血行再建が難しい状況では、狭心症で再来するまで待機することも選択肢の一つかもしれません。

ハナコ先生: なるほど。でも、完全血行再建を目指すべきだというのが全体的なコンセンサスなんでしょうか?

サトシ先生: そうですね。他の研究結果を総合的に考えると、やはり完全血行再建を目指すのが望ましいでしょう。ただし、合併症のリスクが高い場合や、何らかの事情で完全血行再建が難しい場合は、待機することも考慮に値するということですね。

タケシ教授: ハナコ先生とサトシ先生の議論を踏まえると、この研究の意義は次のようにまとめられます。STEMIと多枝病変患者に対するFFRガイドの完全血行再建は、4.8年の中期フォローアップにおいて、責任病変のみのPCIと比較して全死因死亡、心筋梗塞、予定外の血行再建の複合エンドポイントを減少させることはできませんでした。しかし、予定外の血行再建は完全血行再建群で有意に減少しており、患者のQOLの観点からは有益な可能性があります。

他の大規模試験では完全血行再建の優位性が示されていますが、本研究の結果はそれを補完するものと位置づけられます。状況に応じて、完全血行再建が難しい場合は待機的アプローチも選択肢となり得ることを示唆しています。ただし、総合的には完全血行再建を目指すことが望ましいでしょう。

今後、カナダのShamir Mehta教授主導のCOMPLETE2試験など、さらなる研究結果が期待されます。脆弱プラークに対する治療の是非など、substudyの結果にも注目が集まります。

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AIによる動画の理解ということで言えば研究への理解度、議論の適格性はやはりClaude 3 > Chat GPT 4のような印象です。

発表された研究の内容ではEMPACT-MIトライアルは主要評価項目が達成されなかったとはいえ心不全入院の減少効果ははっきりしておりSGLT2阻害剤の有用性はありそうな印象です。STEP HFpEFは対象患者が肥満関連の心不全と2型糖尿病を有する患者ですし予想通りセマグルチドの有用性が示されました。そのままアジア人、特に日本人のような肥満が少ないコホートにそのまま適用できるかな、という疑問はあります。大きな流れとして肥満が治療ターゲットとして注目されているというのは変わらないですね。