診療が終わった後の時間を利用して、WEB講演会に参加しました。
講演会のテーマは、”STOP！ACS（急性冠症候群）〜地域で取り組む再発予防〜”についてでした。脂質異常症や心筋梗塞、狭心症などの冠動脈疾患を持つ方は、LDLコレステロール（悪玉コレステロール）をしっかり管理することが非常に重要です。最近の欧米のガイドラインでは、特に冠動脈疾患を持つ方には「LDLコレステロールを55mg/dL以下にする」という非常に厳しい目標が定められています。
今回の講演で紹介された『インクリシラン』という新しい治療薬は、肝臓でコレステロールを調節するPCSK9というタンパク質の産生を抑えることで、強力にLDLコレステロールを下げる効果があります。
特徴的なのは、この薬は半年に一回の皮下注射（年間わずか2回）だけで、安定してコレステロールを下げ続けることができるという点です。従来の飲み薬や他の注射薬に比べて、薬を飲み忘れることがほぼなく、安心して治療を継続できる利点があります。
最近発表された臨床試験（ORION-3試験）のデータによると、この治療によってLDLコレステロールが約50％低下することが示されています。これにより心筋梗塞などの心血管イベント（心臓や血管の病気）のリスクも大幅に下がる可能性が示されています。
もちろん、今後さらに長期間の安全性や効果や費用等の問題を確認していく必要がありますが、インクリシランは脂質異常症の治療に大きな変化をもたらす薬として、世界中で注目されています。
当院でも今後の動向を注意深く見守りながら、患者さんにとって最も良い治療法を選択していきたいと思います。コレステロールの管理で不安や疑問がある方は、ぜひ一度ご相談ください。
最後にClaude 3.7 sonnetを使ってスライドを作成してもらいました。
ORION-3研究: インクリシランの長期的有効性と安全性
高心血管リスクおよび高LDLコレステロール患者における年2回投与のsiRNA治療薬の4年間オープンラベル延長試験
The Lancet Diabetes & Endocrinology 2023;11:109-19
研究概要と重要性
なぜインクリシランが重要なのか？
- LDL-C低下は動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスク低減に極めて重要
- 最新の2025 ACC/AHAガイドラインでは、ACS患者に対してLDL-C <55mg/dLという厳しい目標値がグローバルスタンダードに
- スタチン単剤療法では超高リスク患者の20〜40%のみが推奨目標値を達成
- 新しいアプローチが必要
PCSK9阻害療法の課題
- 従来のモノクローナル抗体: 2週間ごとの注射が必要
- 年間約26回の注射による患者負担
- アドヒアランスの問題
インクリシランの新規メカニズム
- siRNA技術で肝臓でのPCSK9 mRNAを分解
- 半年ごとの投与で効果持続
- 肝臓からのPCSK9産生を根本から抑制
研究デザインと対象患者
インクリシランのみ群
- ORION-1でインクリシランを投与された患者（n=290）
- 300mgのインクリシラン皮下注射を半年ごと継続
- 4年間で9回の注射
- 総累積曝露期間: 1,209.6患者年
切り替え群
- ORION-1でプラセボを投与された患者（n=92）
- 最初の1年間: エボロクマブ140mg（2週間ごと）
- その後: インクリシラン300mg（半年ごと）に切り替え
- 段階的または同時切り替え（安全性評価のため）
対象患者の特徴
平均年齢: 63.0歳 | 男性: 64% | ASCVD既往: 67%
併存疾患:
- 高血圧: 67%
- 糖尿病: 23%
- 冠動脈疾患家族歴: 59%
ベースライン治療:
- 脂質低下薬使用: 77%
- スタチン使用: 67%
- エゼチミブ使用: 31%
LDLコレステロール低下効果
厳格なLDL-C目標達成率
最新ガイドラインの推奨値（<55mg/dL）に近い値での達成率
- LDL-C <2.6 mmol/L (<100 mg/dL): 93%
- LDL-C <1.8 mmol/L (<70 mg/dL): 79%
- LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL): 多くの患者で達成
- LDL-C <1.3 mmol/L (<50 mg/dL): 62%
年ごとの効果維持（インクリシランのみ群）
- 1年目: -42.5% (95% CI: -45.3〜-39.7)
- 2年目: -44.5% (95% CI: -47.6〜-41.4)
- 3年目: -49.4% (95% CI: -52.5〜-46.3)
- 4年目: -45.4% (95% CI: -48.9〜-41.9)
切り替え群の効果
- エボロクマブ期間（1年目）: -61.0%
- インクリシラン切替後（2-4年目）: -45.3%
- 段階的/同時切り替えの違いなし
- 安全に切り替え可能
治療アドヒアランスと利便性
アドヒアランス（服薬遵守）の課題解決
インクリシランは年間注射回数を劇的に減少させ、服薬負担を大幅に軽減
治療法の比較
| 治療法 | 投与頻度 | LDL-C低下効果 | 4年間の総投与回数 | 服薬負担 |
|---|---|---|---|---|
| スタチン | 毎日 | 30-50% | 1,460回 | 高い |
| PCSK9抗体（エボロクマブ） | 2週間ごと | 約60% | 104回 | 中程度 |
| インクリシラン | 半年ごと | 約45% | 8-9回 | 低い |
心血管イベント抑制と臨床的意義
心血管イベント（MACE）抑制効果
インクリシランの統合解析（ORION-9、10、11）では心血管イベントの有意な抑制効果
- ハザード比（HR）: 0.75
- p値: 0.013
- プラセボ群と比較して明確なイベント発生リスクの差
プラーク安定化の可能性
- 長期的な強力なLDL-C低下が動脈硬化プラークを安定化
- 冠動脈疾患患者の再発予防に寄与
- 不安定プラークの安定化を促進する可能性
ガイドライン達成支援
- 2025 ACC/AHAガイドライン: LDL-C <55mg/dL
- インクリシランでLDL-C <50mg/dLを62%の患者で達成
- 厳格な治療目標達成に貢献
4年間の安全性プロファイル
インクリシラン (ORION-3) 研究
結論と将来展望
残された課題と今後の展望
研究の限界
- 延長試験のため選択バイアスの可能性（ORION-1完了者のみが対象）
- オープンラベルデザインによるバイアス
- プラセボ対照群の欠如で安全性の解釈が複雑
- エボロクマブとの直接的な有効性比較試験ではない
- 高リスク患者での結果であり、一般集団への一般化には注意が必要
進行中の研究
- ORION-4試験：15,000人以上の患者を対象とした大規模心血管アウトカム試験
- VICTORION-2 Prevent試験：高リスク患者での長期アウトカム評価
- これらの大規模アウトカム試験結果でさらなる評価が可能に
- 実臨床でのリアルワールドデータの蓄積も重要
懐疑的視点と未解決の問題
臨床的懸念点
- 心血管イベントへの直接的影響の最終評価には長期アウトカム試験結果が必要
- 極低LDL-C値の長期的な安全性（<30mg/dL）
- 特定のサブグループ（高齢者、腎機能障害など）での安全性と有効性
分子生物学的懸念点
- 免疫反応の長期的影響と評価
- 遺伝子発現に対するsiRNAの予期しない作用の可能性
- 肝臓以外の組織でのオフターゲット効果
- 超長期（5年以上）の安全性プロファイル
実用的な課題
医療システムの課題
- 費用対効果の問題（医療経済的評価）
- 医療機関での投与体制の整備（年2回の注射）
- 適切な患者選択基準の確立
今後の研究方向性
- 他の脂質パラメーター（Lp(a)など）への影響の詳細な評価
- スタチン不耐症患者での単独療法としての評価
- 糖尿病患者など特定集団でのベネフィット評価
臨床実践への示唆
インクリシランの適応患者
- 最大耐用量のスタチン±エゼチミブでもLDL-C目標未達の高リスク患者
- スタチン不耐症患者
- PCSK9阻害抗体製剤でアドヒアランスに課題がある患者
- 長期間の厳格なLDL-C管理が必要なACS後患者
治療戦略としての位置づけ
- スタチン+エゼチミブ+インクリシランの併用療法で強力なLDL-C低下が可能
- スタチンやエゼチミブのアップレギュレーション効果と相乗的に作用
- 年2回の注射なので長期的な心血管疾患管理に適している
- 高リスク患者でのイベント抑制の可能性
プラーク退縮・安定化への期待
冠動脈プラークへの効果
- 持続的なLDL-C低下によるプラーク量の減少
- プラーク組成の改善（脂質含有量減少）
- 線維性被膜の厚さ増加によるプラーク安定化
- 不安定プラークによる急性冠症候群発症リスク低減
イメージング研究での予測効果
- IVUS、OCT、CT-FFRなどでの冠動脈プラーク評価
- 脂質豊富なプラークの減少
- 血管内腔面積の拡大
- プラーク破綻リスクの低減
結論と臨床的インパクト
- インクリシランは4年間の長期投与で安定したLDL-C低下効果（約44%）を維持
- 最新の厳格なガイドライン（LDL-C <55 mg/dL）を多くの患者で達成可能
- 年2回の投与という利便性によりアドヒアランス改善を通じて長期的な心血管イベント抑制が期待
- プラーク安定化に寄与し、冠動脈疾患患者の再発予防に効果を発揮する可能性
- 4年間の長期安全性プロファイルは良好
- エボロクマブからインクリシランへの切り替えも安全に実施可能
- インクリシランは今後の心血管疾患治療において重要な位置を占める可能性が高い
インクリシランは高心血管リスク患者のLDLコレステロール管理に便利で有効な選択肢を提供し、長期的なアドヒアランス向上と心血管イベント抑制の両方に貢献することが期待される
大規模アウトカム試験（ORION-4、VICTORION-2）の結果により、インクリシランの心血管イベント抑制効果が確認されれば、脂質低下療法のパラダイムシフトをもたらす可能性がある
インクリシランと将来の脂質管理
脂質低下療法のパラダイムシフト
インクリシランはLDL-C管理アプローチに根本的な変化をもたらす可能性があります：
現在の三段階アプローチから：
- 高強度スタチン
- エゼチミブの追加
- PCSK9阻害剤（mAb）の追加（週2回/月1回注射）
新たなアプローチへ：
- 高強度スタチン
- エゼチミブの追加
- インクリシラン（年2回注射）
siRNA技術の広がり
- インクリシランの成功は他のsiRNA治療薬開発を後押し
- Lp(a)を標的とするsiRNAは臨床試験で有望な結果
- ANGPTL3、アポC3など他の脂質標的への応用
- 半年〜年単位の投与間隔による慢性疾患管理の変革
グローバルな臨床インパクト
- 医療アクセスが限られた地域での貢献可能性
- 医療リソースが限られた地域でも年2回の注射なら実施可能
- 遠隔地域でのスタチンアドヒアランス問題解決の一助に
- 複合リスク患者での包括的管理戦略の一部に
主要参考文献
- Ray KK, et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(2):109-119.
- Ray KK, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519.
- Ray KK, et al. Impact of time weighted average LDL-C on cardiovascular outcomes: a posthoc pooled analysis of ORION-9, -10 and -11 trials. Eur Heart J. 2023.
- Brandts J, Ray KK. Small interfering RNA to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9: transforming LDL-cholesterol-lowering strategies. Curr Opin Lipidol. 2020;31(4):182-186.
- Wright RS, et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2021;77(9):1182-1193.
新しい薬がどんどん出てきますがいろいろな機会やツールを利用して勉強していきたいと思います。
コメント